皇长子朱常洛被立为太子，福王朱常洵被迫迁往洛阳就任，这对郑贵妃来说，不能不算是沉重的打击。但就是这样，这个女人也一刻都没有因此放松对目标的追求，反而更加猖狂，狼子野心有增无减，致使新的宫廷斗争愈演愈烈。郑贵妃和她的父亲郑承宪、伯父郑承恩、哥哥郑国泰狼狈为奸，互相勾结，比以前更起劲地在暗中搬弄是非，挖空心思要把已册立的太子给废掉。他们的心里都清楚：只有废了太子，他们才会有救，于是制造了“妖书”一案。
所谓“妖书”案，还是在皇长子朱常洛被册立以前发生的一件案子。当时刑部左侍郎吕坤写了一本名叫《闺范图说》（见《明史·吕坤列传》：“坤撰《闺范》，独取汉明德后者，后由贵人进中宫，坤以媚郑贵妃也。坤疏陈天下忧危，无事不言，独不及建储，意自可见。”）的小书，书中所载是历代一些有贤德淑名女子的故事。这本图说以汉明帝马皇后为首，而马皇后又是从宫女逐渐被晋封为皇后的，吕坤的用意很明显是在向郑贵妃献殷勤，为郑贵妃以后当皇后找个说法。神宗偶尔翻见到此书，也就把它赐给了郑贵妃。赐者无意，可受者有心。郑贵妃看过这本小书以后，觉得可以利用它来做点文章，于是自己又另外加上了12个人的图说，并且为之作序，又印了一些散发以扩大影响。事见《明史·后妃列传·郑贵妃》：“侍郎吕坤为按察使时，尝集《闺范图说》。太监陈矩见之，持以进帝。帝赐妃，妃重刻之，坤无与也。”郑贵妃之所以要刻此书，其意在于为自己的儿子朱常洵能立为太子找个先例，加以宣扬罢了。万历三十一年（1603年），大学士朱赓又发现京城流传着一部名为《续忧危竑议》的书，其核心是说太子虽然已立，但在不久的将来一定会被废掉，因为皇上是在被逼无奈的情况下，不得已勉强册立太子的，暗喻郑贵妃的爱子福王必会成功之意。事见《明史·后妃列传·郑贵妃》载：“帝于东官不得已而立，他日必易。其特用朱赓内阁者，实寓更易之义。”不料此书的出现触痛了郑贵妃的心病，她哭闹着要神宗追查写书的人。于是大朝廷兴冤狱，许多朝臣、百姓为此无辜受害，死于非命。然而，此案最终却不了了之。
种种阴谋伎俩均未奏效，郑贵妃曾一度绝望过。但还有一个可能存在，那就是王皇后早日去世；如果王皇后真的死了，正宫一席非郑贵妃莫属，到时候“子以母贵”，母正位中宫，其子自然成为嫡子，皇长子的东宫太子也就当不成了。此时的郑贵妃在绝望中看到了一线希望，于是又开始实施新计划。只是王皇后虽说身体欠安，但却因生性清心寡欲，对人对事都抱一种超然的态度，又加上李太后多方保护，居然熬了一年又一年，最终到万历四十八年（1620年）与神宗同一年去世。郑贵妃一个个手段都用尽了，一个个幻想都破灭了，绝望之余，她要铤而走险。万历四十二年（1614年）的二月，李太后去世，郑贵妃再也没有了顾忌，决定放手一搏。于是郑贵妃等人采取了非常手段，这就是次年发生的“梃击案”——此乃万历年间发生的明宫三大案之首案。
万历四十三年（1615年）五月初四傍晚，有一个不知姓名的汉子，手持木棍，悄悄地闯进了皇太子朱常洛居住的慈庆宫，打伤守门太监，直到大殿前檐下才被内侍抓获。扰攘多年的明末三大案以此为起点，终于发生了。
第二天，皇太子急忙把夜里发生的一切向神宗启奏。神宗得奏以后，就命先将罪犯交由近处法司先行审问。审理此案的巡皇城御史刘廷元审问之后，向上奏报初审的大致情况：罪犯名叫张差，是蓟州（今天津蓟县）人，自称靠乞讨为生，语无伦次，如同疯癫，但是察看他的相貌，又像很狡猾的样子。因为此人有谋杀太子的嫌疑，所以，此案接着又移交到刑部由御史刘廷元与刑部郎中胡士相等会审。此时郑贵妃兄长郑国泰密访二人，经过一番协商，刘、胡二人便顺着郑国泰的意思上疏说：这个男子叫张差，患有精神病，应速处决，神宗也就同意了。然而，提牢主事王之案对此事甚为怀疑，就私下询问张差，张差承认是受内侍指使。王之案深感事关重大，立即告诉了刑部侍郎张问达。一时间，有人要谋害太子的消息在京师迅速传开。由于郑贵妃蓄谋夺权已久，其兄郑国泰又有秘密行动，朝议都指向郑贵妃兄妹。神宗也察觉到此事非同小可，于是下令十三司会审。张差经此一审，又供出自己谋害太子的行动是郑贵妃的心腹宦官庞保、刘成所指使，庞、刘二人曾许诺张差事成之后给以厚赏，此案终于真相大白。
此时，最紧张、最害怕的莫过于郑贵妃了，她越想越害怕，急得像热锅上的蚂蚁，不得不使出了女人的最后一招。于是到神宗面前，连哭带嚎地要神宗给她做主，不然的话，就要死在神宗的面前。经她这么一闹腾，果然神宗心酸起来，叹息着对自己的爱妃说道：“现今既然已经闹成这个样子，恐怕是难解了，我出面恐怕反倒会坏事，现在只有一人能救你母子性命。”语见《明史·后妃列传·郑贵妃》：
“帝日：‘外廷语不易解，若须自求太子。”’郑贵妃一听连忙收住眼泪，急切地问道：“是谁？”神宗答道：“就是你要害掉的皇太子。”郑贵妃一听，不禁倒吸一口冷气：“这如何使得？”神宗说道：“以他的出身、地位和目前的处境，我想也许会饶过你的，你去好好说说吧。”郑贵妃低下了头，迅速盘算着：看来也只能有这一招了。于是把心一横，转身亲自去求太子。
到了东官，郑贵妃先是装出十分可怜的样子，抽泣着，一见太子便俯身下拜。
太子一见，受惊不小，连忙回拜。郑贵妃顺势拉着太子的手，伤心地哭诉着，说她是如何如何地冤枉，只有太子能救她的命，给她辨明是非。太子毕竟年纪还轻，对宫廷这种你死我活的政治斗争缺少经验，对郑贵妃还一向胆怯几分，因而尽管深知郑贵妃常欲加害自己，也无可奈何；再加上郑贵妃有求于自己，倒认为这是缓和矛盾的好机会。经过郑贵妃的这一番表演，皇太子很痛快地让手下草拟了一道旨意，要朝中大臣们不必再为此事多加纠缠，既然凶手早已抓到，即刻正法就是了，不要再牵扯他人。郑贵妃见此连连称谢，又把太子好夸了一顿，才高兴地离去。本来群臣认为必须揪出幕后指使人郑贵妃一家，否则国无宁日、民无宁日：可是经太子这么一处理，大臣们看到连被危及生命的当事人对此都不加追究，当然也不便再追究到底。随后，朝臣按旨意将张差处死，又把刘成、庞保秘密处决。这场兴师动众、人命关天的“梃击案”就这样草草了结了，自始至终导演这场闹剧的郑贵妃却有惊无险地度过了一场危机。
5年后，也就是万历四十八年（1620年）七月，明神宗去世。皇太子朱常洛在八月初登上皇位，是为明光宗。可他在位仅30天。为什么在位只有这么几天呢？这还得从明末三大案的第二桩大案——“红丸案”说起。
“梃击案”了结以后，郑贵妃眼见皇太子的地位是不可动摇的了，因而对自己的前途感到了担忧：一旦神宗去世，自己该如何自处？为将来着想，现在必须讨好皇太子。于是郑贵妃索性来个顺水推舟，借着感激皇太子在梃击案中的搭救之恩，极力接近皇太子，以改变长期的紧张关系。皇太子自幼不得宠，长年受到皇父及郑贵妃的冷遇，生性懦弱，精神上受到压抑，身体也欠佳。郑贵妃就此抓住皇太子的弱点，使出一条妙计，暗想：此招一则定会使皇太子更加信任我、亲近我，二则最主要的是能致皇太子于死命。果然不出郑贵妃所料，这位皇太子真的掉人了圈套。
郑贵妃先是把自己最喜爱的珠宝献给皇太子。皇太子得到郑贵妃的礼物，又见郑贵妃态度转变，也就忘记了过去的私怨。李选侍是皇太子最宠爱的妃子，皇太子听信李选侍的话，还要礼部为郑贵妃加封。但终因遭到以礼部侍郎孙如游为首的一些官员的抵制而未能实现。
同时，郑贵妃又在自己的宫中选出八名最有姿色的美女，送给皇太子，让她们尽心尽力服侍未来的皇上，使他心满意足。皇太子开始放纵，整日耽于酒色之中，年纪尚不足四十，却早已垮了身子。等到即位称帝时，已病得很重了，没过几天就病人膏肓、卧床不起了。内医太监崔文升开了一服泻药，光宗服后腹泻不止，一天要拉三四十次。后来，鸿胪寺丞李可灼献上一颗红丸，自称是仙丹，光宗服后觉得精神大有好转。过了半日，李可灼又献上一颗，光宗再服之后，睡到次日凌晨，竟然再也没有起来。这就是所谓“红丸案”。
光宗死后，内外官员首先将其死因归咎于李可灼，事见《明史·熹宗本纪》：
“光宗崩。遗诏皇长子嗣皇帝位。群臣哭临毕，请见皇长子于寝门，奉至文华殿行礼，还居慈庆宫。丙子，颁遗诏。时选侍李氏居乾清官，吏部尚书周嘉谟等及御史左光斗疏请选侍移宫，御史王安舜疏论李可灼进药之误，‘红丸"’移宫‘二案自是起。”后来又知道进泻药而使病情骤然加重的崔文升，竟是郑贵妃属下的人，而李可灼又是方从哲带进宫中的。原本二人都应处以极刑，但最后却都从轻处理：李可灼充军，崔文升贬放南京；方从哲和郑贵妃也都躲了过去。“红丸案”也就这样收了场。
光宗一死，郑贵妃顿感搬去了挡在自己面前多年的一块石头，轻松了许多，认为实现自己的目标又有了希望，于是唆使光宗爱妃李选侍霸居乾清官，酿成“移宫案”。
光宗死后，郑贵妃企图当太后垂帘听政。她一面把皇太子暂时隔离起来，不让他登基与群臣见面，一面又唆使李选侍不要搬出乾清官，以便向朝臣发号施令。但朝中官员们不买她们的账，联名上疏指责李选侍“既非嫡母，又非生母，俨然居正宫，而殿下（指熹宗朱由校）仍居慈庆官，这种名分倒置的作法，是借抚养之名，行专政之实，武后之祸将见于今日”。并安排太监王安从官内秘密接出太子，突然在文华殿升殿，接受群官朝拜。新皇帝即位，是为明熹宗。第二天，群臣又簇拥着新皇帝齐聚乾清官，逼李选侍搬迁。李选侍见生米已成熟饭，只好离开乾清官。不久，群臣又以熹宗名义宣布削去李选侍封号，对郑贵妃也不予理睬。在东林党人控制朝政的几年，郑贵妃勾结李选侍企图垂帘听政的美梦遭到了破灭。这就是所谓“移宫案”。
明熹宗年间，郑贵妃的权力欲望虽不减当年，但毕竟已年过六旬，力不从心了。崇祯三年（1630年）七月，这位一生享尽荣华富贵，连做梦都想做皇后的女人，最终未能实现自己的梦想而结束了颇富传奇色彩的一生。
然而，就是这样一个阴险、毒辣的贵妃，把大明江山搅得天昏地暗，竟与大明一朝相始终，遗祸之深为历代罕匹；而她本人却屡次有惊无险，竞安然地度过了余生，这种结局也算是“奇迹”了。郑贵妃死后，被谥“恭恪惠荣和靖皇贵妃”，葬在银泉山。
