大多数三叉神经痛是由于血管或肿瘤对三叉神经根的压迫所致，通常发生在三叉神经根进入脑桥的几毫米之内，即神经根进出脑干的过渡区（root entry orexit zone，REZ）。最常见的原因是由畸形的动、静脉襻对接近进入脑桥的三叉神经根的局部压迫。Lennetta认为血管压迫三叉神经根是三叉神经痛的一个病因，现在认为有80%—90%的三叉神经痛是由三叉神经根受压而致，MRI和因TN而行后颅窝手术的术中观察显示一支或几支血管压迫三叉神经，最常见的为小脑上动脉。其他罕见病因包括肿瘤对三叉神经根、三叉神经节或三叉神经的浸润以及三叉神经淀粉样变、脑桥或髓质的小梗死或血管瘤，还有少数病人发病原因未明。
1937年Lee发现岩骨角可随年龄增长而增高，并发现右侧明显高于左侧，Garder研究了130例TN病例，发现岩骨稍高一侧的发病率要高3倍，因而认为由于岩骨嵴升高对三叉神经根产生了压迫，但难以理解的是为何95%的病例第一支不受累。半月节后根受包裹它的硬膜鞘及岩上窦的压迫，于通过硬膜孔或在翘起的岩骨嵴处成扭曲，使后根受压引起三叉神经痛。颅底凹陷症与三叉神经痛亦不无关系，齿状突三叉神经后根使神经纤维发生脱髓鞘改变。
总之，TN的病因和发病机制从临床治疗的总结报告认为，主要是三叉神经感觉根受周围血管压迫，但有些病例病因尚未完全明确，有很多争议。
二、临床问题
1.三叉神经痛的鉴别诊断
依据疼痛的部位和性质，无其他神经系统症状和体征，三叉神经痛的诊断一般不难。一般认为，三叉神经痛的确定诊断应具备下述4个特征：（1）有无痛间隙的发作性疼痛；（2）无明确的神经系统阳性体征；（3）有扳机点；（4）疼痛严格限制在三叉神经支配区域。
三叉神经痛需要与继发性三叉神经痛和下列常见疾病进行鉴别：继发性三叉神经痛常表现为三叉神经麻痹并持续性疼痛，常合并其他脑神经麻痹，可由多发性硬化、延髓空洞症和颅底肿瘤所致，做头部CT和MRI可做出鉴别。三叉神经痛经常误诊为牙痛，有的患者拔牙后仍痛才确诊。一般牙痛呈持续性钝痛，多局限在牙龈部，进冷热食物可加重，局部和放射线检查有助鉴别。非典型面痛多发生于忧郁和神经质的病人，疼痛模糊不定，通常为两侧，情绪是唯一加重的因素，面部无扳机点。鼻窦炎为局部持续性钝痛，局部有压痛，可有发热、白细胞增多、流脓涕等炎症表现，鼻腔检查和X线摄片可确诊。其他还须与颞下颌关节炎、丛集性头痛、三叉神经炎以及眼科疾病鉴别。
2.三叉神经痛的药物治疗
目前国内外对三叉神经痛仍采用药物作为一线治疗。最有效的药物为卡马西平，0.1—0.2克，口服，一天2次，可使70%的患者疼痛得到缓解，但其副作用较多，且最终常常无效。现人们又尝试了许多抗癫痫药物，如丙戊酸钠、奥卡西平（Oxcarbazepine）、加巴喷丁（Gabap entin）、拉莫三嗪（Lamotrigine）、左乙拉西坦（Levetiracetam）、唑尼沙胺（Zonisamide）、噻加宾（Tiagabine）、非氨酯（Felbamate）、妥泰（Topiramate）等，但目前均缺少多中心的大宗病例研究报告，多数缺少随机双盲对照试验，其药效有待于我们在临床进一步验证。三环类抗抑郁药物如阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪及选择性5HT重吸收抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰，除对抑郁、焦虑有用外，对神经性疼痛也有一定疗效。此外，抗痉挛药物如巴氯酚（Beclofen）、多巴胺受体阻滞剂如匹莫奇特（Pimozide）、辣椒素（capsaicin）和肉毒毒素A也均有用于治疗三叉神经痛的报道。
3.三叉神经痛的手术治疗
文献报告的诸多外科治疗方法可归纳为两大类，根据手术部位分——（1）经颅内手术：包括：（1）颅后窝开颅三叉神经根微血管减压（microvasculardecompression，MVD）；（2）三叉神经感觉根切断术（partialtrigeminalrhizot omy，PTR），其手术方式主要有经颞下硬膜外、颞下硬膜内入路或颅后窝入路3种；（3）三叉神经脊髓束切断术。
（2）经颅外手术：包括：（1）经皮选择性三叉神经半月节温控射频热凝术（percu taneousradiofequency thermocoagulation，PRT），球囊微压迫术（balloonmicrocompression，BMC）或三叉神经半月节甘油注射（glycerolgangliolysis，GG）；（2）三叉神经周围支切断术。
根据手术原理分——（1）破坏性手术：包括：（1）三叉神经周围支或半月节药物注射封闭术；（2）三叉神经周围支切断术；（3）经皮选择性三叉神经半月节温控射频热凝术和三叉神经半月节甘油注射；（4）三叉神经脊髓束切断术；（5）三叉神经尾核立体定向毁损术。
（2）去病因手术：主要指颅后窝开颅三叉神经根微血管减压术。
（3）刺激性手术：采用脑深部电刺激术。
颅后窝开颅三叉神经根微血管减压术手术原理及方法：早在1925年Dandy 就提出微血管压迫理论，半个世纪后，三叉神经根颅后窝开颅三叉神经根微血管减压术成为外科手术治疗TN的主要方法之一，被认为是一种去病因手术，手术是在全麻下经乳突后入路，咬除扩大骨窗3—4cm，显露桥小脑角，在显微镜下仔细分离压迫血管和神经后，在神经根部与“责任血管”（offendingvesse1）之间垫以涤纶片、肌膜等组织，以解除血管对神经根的压迫。
经皮选择性三叉神经半月节温控射频热凝术手术原理及方法：手术操作相对比较简单，在局麻下将穿刺针经皮穿刺入三叉神经半月节，既往采用徒手穿刺，随着神经影像技术的发展，穿刺可在C型臂电视X线机或CT薄层扫描引导下进行。穿刺更方便、安全。
三叉神经半月节甘油注射手术原理及方法：手术方法与经皮选择性三叉神经半月节温控射频热凝术穿刺相同。在X线监护下穿刺卵圆孔，根据造影剂显示Meckel腔大小，注入甘油0.2—0.4ml。由于甘油是三个碳原子的低分子物质，依其神经毒性对较细小的有髓鞘和无髓鞘纤维以及对周围神经的神经束、轴索造成损害而达到治疗目的。
球囊微压迫术手术原理及方法：20世纪50年代初，临床观察发现三叉神经半月节压迫，可产生类似颅后窝开颅三叉神经根微血管减压术治疗的效果，其治疗机制尚不清楚。治疗过程需要全麻，在X线监视下用14号穿刺针穿刺卵圆孔。将Fogarfy 球囊导管推出穿刺针尖1cm即送入Meckle腔。取0.5—1.0ml造影剂缓慢注入球囊，达到足够的压迫，维持1—6分钟后，抽出造影剂，使球囊回缩，退出导管。与三叉神经半月节甘油注射术比较，本方法相对简单，不需要更换病人头位。可视患者不同具体情况选择实施。
三、建议阅读的书目和文献
1.王忠诚，主编。王忠诚神经外科学。湖北科学技术出版社。
2005年。
2.雷霆，主编。神经外科疾病诊疗指南（第二版）。科学出版社。
2005年。
这两本书既介绍了行之有效的传统的神经外科诊疗技术，亦介绍了近年来出现的神经影像学诊断技术、显微神经外科技术、立体定向放射外科技术、介入放射治疗等新技术，反映了当前国际神经外科诊疗的发展水平，对临床神经外科医师具有很好的临床指导价值。
（第二十三节）脑胶质瘤临床治疗
一、前沿学术综述
颅内肿瘤以胶质瘤最为常见，国内统计胶质瘤占颅内肿瘤的40%—50%，系颅内恶性肿瘤之一，发病率约为12/10万，CT、MRI、PET、ECT、DSA在临床的普遍应用基本解决了本病的诊断和鉴别诊断。显微外科技术、γ 刀、X刀、同位素间质内放疗、导航手术、超选择颅内动脉化疗、药物敏感试验指导下的个体化的化疗已广泛使用于治疗本病，生物免疫治疗也有长足进展，但各种治疗方法均无突破性进展，至今临床治疗仍首选手术治疗为主，其他措施为辅助综合治疗。
1.脑胶质瘤肿瘤模型
人脑胶质瘤的绝大多数实验必须在试管内和动物体内进行，前者的研究是细胞培养，早在1925年Fish培养的人脑恶性胶质瘤细胞体外生长达2个月之久，开创了体外研究活的脑瘤细胞的先河。Manue lidis于1959年建立了世界上第一个人脑胶质瘤细胞株TC178，体外持续增长达2839天。上世纪70年代随着建立的细胞系（株）的增多，人们发现，无论是形态还是标志物等许多方面，细胞系之间或亚群之间存在着明显的异质性，因此许多学者主张根据不同的研究目的，建立相应的细胞株或系。
从体外培养细胞中得到的研究结果，必须在动物体内加以验证后才能进入临床试验，因此人脑胶质瘤动物模型的研制历来受到神经肿瘤学家的关注。尽管目前仍有人利用致癌剂诱发的可移植性动物胶质瘤模型做实验，但从临床模拟性角度出发，此举不尽如人意。对此的改进是1979年Rana最早将人脑胶质瘤移植裸小鼠成功，至今已有数十个人脑肿瘤裸小鼠移植模型。
1983年T、B细胞双缺乏的重症免疫缺陷（SCID）鼠问世，弥补了上述裸小鼠的不足。裸小鼠仅是T淋巴细胞缺乏的免疫缺陷小鼠，而B、NK和巨噬细胞等免疫细胞功能健全，尚不适合肿瘤免疫学研究。
基因工程鼠胶质瘤模型，最早见于Brinster（1984年）的报告，将多瘤病毒SV40基因和启动子（MK）基因融合，经酶切后获得DNA片断，显微注入受精卵雄性原核中，建成的小鼠可发生多种肿瘤，如脉络膜乳头状瘤、胸腺瘤和内分泌肿瘤，但尚未获得胶质瘤的模型。到了1995年Andrew Danks建成GFAP/SV40Tag转基因小鼠，获得了低恶性星形细胞瘤模型。进入新世纪，Reilly 等将PDGF、Ras+Akt，Ras+Ink4a等基因转入神经胶质祖细胞或星形细胞制做成功的胶质瘤基因工程鼠，分别得到了少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突星形细胞瘤、肥胖型星形细胞瘤等。
作为胶质瘤分子病因学研究，近年来开展了基因敲除研制基因工程鼠胶质瘤模型，但尚未取得预期结果，如新近Michaela等敲除NF1基因（Neurofibromatosis1Gene），试图建立小鼠自发性星形细胞瘤模型，尚未达到预期目标，但相信此项工作不久可获得突破性进展。
2.神经干细胞与胶质瘤
在神经科学领域，目前的主要精力集中在对神经干细胞的体外培养、扩增、分化和植入体内后与受体组织的整合及功能联系上的研究，而对神经干细胞与胶质瘤的关系研究尚少。然而，神经肿瘤学者首先想到的是将其作为外源基因的载体用于颅内肿瘤的基因治疗。
最新研究表明，脑内的神经干细胞有向胶质瘤迁移的特征，甚至经荷瘤鼠尾静脉注射神经干细胞时，在脑内也见到了注射的神经干细胞。Aboody 等将神经干细胞注入荷瘤鼠肿瘤局部能遍布整个肿瘤，并随肿瘤细胞一起向其他部位迁移，如果注入脑内远离肿瘤的部位，神经干细胞也会穿过正常组织向肿瘤部位迁移。神经干细胞在迁移的过程中一旦发生不对称分裂，会产生一个祖细胞和一个神经干细胞，祖细胞会不断分化成熟，到达目的地后分化成为一个功能细胞。因此，神经干细胞作为胶质瘤基因治疗载体有以下优点：首先可以稳定表达外源的杀伤基因，对肿瘤细胞起持续的杀伤作用；其次是其对胶质瘤细胞所特有的趋向性，可改变病毒载体所需的在肿瘤局部需要密集的多点注射才能发挥作用的不便；再次是其分化成熟的功能细胞具有修复肿瘤性破坏或手术创伤的神经元或胶质细胞，达到与正常脑组织整合的作用。目前已有用白介素4或半乳糖脑苷脂酶转染的神经干细胞治疗CL261胶质瘤，胞嘧啶脱氨酶（CD）转染神经干细胞，进而将无毒性的5FC转变为具有杀瘤作用的5FU 治疗胶质母细胞瘤的报告。
3.瘤基因治疗
常用基因治疗方案主要集中在分子基因化疗、基因突变的修正和基因免疫调节几个方面。
（1）酶前体药物治疗：利用自杀基因的胞嘧啶脱氨基酶/5氟胞嘧啶系统（cytosine，CD/5fluorocytosine，5FC）或胸腺嘧啶核苷激酶/丙环鸟苷系统（thymidineKinase，TK/ganciclovir，GCV）实现肿瘤治疗。用转染的方法分别将自杀基因导入脑瘤细胞内，然后给予无毒的前体药物5FC或三磷酸核苷前体药物GCV，经酶解作用使前体药物分解为细胞毒化疗药物5FU和三磷酸核苷，发挥其抗肿瘤效能。5FU和三磷酸核苷还可干扰放疗后靶细胞DNA的修复，增加放射敏感性。利用该方法联合瘤内核素照射，被转染的瘤细胞产生毒素通过细胞间隙输送到邻近的分裂期细胞，诱导周围细胞凋亡，称旁观者效应。
酶前体药物治疗过程中，伴有T细胞介导的TNF2、IL6、INFy和GM CSF等细胞因子的聚集反应和肿瘤细胞的坏死。酶前体药物治疗避免了常规化疗药物的毒副作用，并尽可能地使药物到达瘤体靶细胞，显示了治疗的优越性，目前已在胶质瘤实验性治疗研究中获得了广泛应用。
（2）免疫基因治疗：恶性脑肿瘤细胞抗原提呈能力较弱，且表达TGFα 导致瘤细胞逃避免疫监视。转染同系的主要组织相容性抗原复合物（MHC）型基因可直接将肿瘤内在编码的多肽抗原提呈给CD4+T辅助细胞，激活肿瘤特异的CD4+T细胞反应，由此改进肿瘤细胞的抗原提呈活力，可增进瘤细胞免疫反应，从而导致肿瘤细胞死亡。
