杜威消灭了西班牙海上力量之后，便在马尼拉附近海面抛锚，一方面等待陆军部队的到来，一方面防止其他列强染指菲律宾。美国陆军尚未到来之际，一支由五艘军舰组成的德国舰队来到马尼拉海湾地区，并在此不断进行示威性演习。德、美舰队关系十分紧张。美国舰队后来得到英国、日本舰队的支持，德国舰队暂时退出这一区域。一年以后，德国向极度衰弱的西班牙买下了加罗林、马绍尔、马里亚纳和帕芳等群岛。德、美之间的这一次冲突进一步激化了美国人的反德情绪。
美国派出11000名陆军部队从加利福尼亚的旧金山启程，1898年8月13日到达马尼拉。美国陆海军一起很快攻占了马尼拉。
加勒比海地区的战争比菲律宾地区的战事复杂一些，大体可分为两个阶段：6月1日之前，塞韦拉率领的西班牙舰队几次躲过美国舰队的追击堵截，安全抵达圣地亚哥；6月1日之后，美国舰队封锁圣地亚哥并最后消灭西班牙舰队。
1898年4月29日，塞韦拉离开大西洋的佛得群岛后，并没有像美国人估计的那样驶向波多黎各的圣胡安，而是有意避开了圣胡安，驶往法国人占据的马提尼克岛，其下一步没有去美国人意料中的哈瓦那或西恩富戈斯港，而是经荷兰占领的库拉索岛加煤，然后于5月16日径直驶向远在古巴东南方向的圣地亚哥港。5月19日，西班牙舰队通过狭窄航道安全进入圣地亚哥。
最初，桑普森主张对哈瓦那实行两栖进攻，希望通过占领古巴首都和军事要地来尽快结束战争。这一建议没有得到海军部的批准。当桑普森得到塞韦拉出航的消息后，马上做出到波多黎各圣胡安出击迎敌的计划，他断定西班牙舰队会在那儿。5月3日，桑普森率领战列舰“衣阿华号”和“印第安纳号”、装甲巡洋舰“纽约号”、两艘浅水重炮艇和1艘布雷艇驶往波多黎各。由于浅水重炮的拖累，整个舰队航速减低，直到5月12日才到达圣胡安，但他在这里并没有找到塞韦拉。
这时，美国舰队正在化整为零。
施莱正在诺福克的汉普顿锚地，桑普森在圣胡安，几艘舰艇在基韦斯特，“俄勒冈号”刚刚接到命令正从太平洋驶来。这种情况受到了当时正在海军军事（战争）委员会任职的马汉的批评指责。马汉认为在没有确定塞韦拉的位置之前，古巴应是这次海战的战略中心，轻易放弃对古巴的封锁，是一种没有把握的古怪行动。
桑普森对圣胡安炮击了一个小时，一无所获，在这航途中收到了塞韦拉已到达加勒比海的消息，便想出各种办法提高整个舰队航速，驶向基韦斯特。5月18日，桑普森到达目的地，同一天施莱的“飞行中队”也奉命从汉普顿锚地到达基韦斯特。桑普森加强了对哈瓦那的警戒和封锁，同时把“衣阿华号”拨给“飞行中队”，让施莱驶向古巴南海岸，封锁与哈瓦那有铁路联系的西恩富戈斯。
其次，19日上午西班牙舰队已抵达圣地亚哥。
施莱的“飞行中队”，由于缺少燃煤，5月22日未到西恩富戈斯海面。桑普森根据各种迹象认为塞韦拉在其他地方，便派通信快艇告诉施莱：“西班牙人可能在圣地亚哥……
如果你对他们不在西恩富戈斯感到高兴，那就火速向圣地亚哥进发……如果敌人在那儿，就把它封锁在港口内。”施莱确定了塞韦拉不在西恩富戈斯之后，驶向圣地亚哥，于5月26日到达距圣地亚哥还有20海里的海面，但他仍未发现塞韦拉。这时施莱开始担心燃煤不足，准备转回基韦斯特去加煤。施莱的舰队正要离开，5月27日接到海军部命令：海军部得到的情报表明，西班牙舰队仍在圣地亚哥。海军部命令他证实这个判断，如果敌人确在此处，不采取断然行动不许离开。施莱拒绝执行海军部命令，坚持要回基韦斯特加煤。第二天海面恢复平静，运煤船可在海上加煤了，施莱才又决定返回圣地亚哥，5月28日上午在港外锚泊。第二天清晨施莱清楚地看到了入口处的一艘西班牙军舰。6月1日桑普森也到达了圣地亚哥外海，接过了总指挥权。至此，双方海军集结一地，战争进入第二阶段。
塞韦拉躲进圣地亚哥之后，一直没有得到任何进一步的命令，同时他的舰队也没有多大战斗力，他和他的舰长们认为最佳方案是待在圣地亚哥，援助陆军保卫海港和城市。5月25日，西班牙舰队曾决定出击圣胡安港口，但就在这一天他们发现了在圣地亚哥港口外有三艘美国侦察巡逻舰（三艘客轮改装的装甲侦察舰），误认为已被封锁，便放弃了这一突袭计划。到5月28日，西班牙舰队已无任何选择余地，施莱已封锁了港口。
所有美国军舰都进入了封锁位置，在圣地亚哥湾外六海里处排成半圆形，把住了出口。参加封锁的是五艘战列舰，两艘装甲巡洋舰，其他一些小型船只在海岸近处游弋。夜晚，军舰稍稍收缩靠拢，一艘军舰驶近海岸，用探照灯搜索湾口。为了占领一个前进基地，以便为参加封锁的军舰加煤，补充给养和维修，桑普森派出大约650名海军陆战队于6月10日到湾口以东40海里处登陆，占领了关塔那摩，经过一个星期的战斗稳住了阵地。这是美军在古巴陆上的第一次战斗。桑普森为了防备西班牙人逃跑，曾采用堵塞海湾航道的办法。他选出七名水手驾驶一条运煤船准备在航道最窄处引爆下沉。但这条运煤船被西班牙海岸炮兵发现并打坏了船舵，这条船漂过了最窄处才沉没，没有起到作用。
堵塞航道的尝试失败之后，桑普森要求陆军给予支援，使他能派出小艇排除航道水雷。急于参战和抢得荣誉的陆军很快集结了16000名士兵，由陆军少将威廉·R·沙夫特率领。
陆军部给了沙夫特以相当大的行动自主权。但从一开始陆海军之间便存在分歧，行动不能协调。海军部和马汉主张，陆军应首先占领高地并构筑工事，然后海军清除水雷，进入港内。
而陆军部的意见是，海军应该冲过布雷区，同时炮击圣地亚哥城。
6月14日，美国陆军从坦帕登船启程，16000名官兵装满了32条运输船，由海军护航，6月20日一22日在圣地亚哥以东18海里处登陆。6月20日，桑普森和沙夫特首次会晤。会晤后双方都很满意，但又都发生了误会，都把自己当成了主攻力量，把对方当成了辅助的、佯动力量。7月1日沙夫特下令向圣地亚哥的门户进攻，在激烈战斗中，美军伤亡1000～1500人，许多人还患了热病。63岁的沙夫特也因发烧走不出帐篷，惊慌中他向桑普森发出急信：“昨天进行了一场恶战，伤亡惨重……我迫切要求你立即采取行动，向海湾发起强攻，以减少我们的损失。”这使桑普森深感惊讶，本来陆军作为佯攻力量支援海军，现在反而要海军去营救陆军了。
7月3日，桑普森乘旗舰“纽约号”沿海岸东驶与沙夫特面谈，共同协商对策，并把指挥权交给了施莱。这一天战列舰“马萨诸塞号”也正在关塔那摩补给燃料。
但就在7月3日这一天，西班牙舰队突围。哈瓦那当局认为，圣地亚哥终将失守，应向西恩富戈斯或哈瓦那转移。至于何时突围，一些人认为以黑夜为好。但塞韦拉认为航道狭窄，加上有一条沉船，美国舰上使人眼花缭乱的探照灯，夜间突击反而不利，因而选在白天进行。尽管决心已下，但塞韦拉和他的舰长们对突围并不抱有多大希望，因为西班牙舰队处于明显的劣势。美国方面，即使除去“纽约号”和“马萨诸塞号”，各舰总共还有60余门六英寸的大炮，一次齐射可发射18847磅炮弹，西班牙方面只有16门大口径火炮，一次齐射总量仅6014磅。西班牙舰队还有其他许多方面的弱点：长期失修，船底长满了贝类，影响航速，一部分火炮故障很多，大部分弹药已经变质。
7月3日上午9时35分，西班牙旗舰“玛丽亚·特雷莎号”为先导，后面跟着巡洋舰“比斯卡亚号”、“克里斯托瓦尔·科隆号”、“奥肯多号”和两艘驱逐舰，吹着号角，飘扬战旗，鱼贯驶出港外，冲向美舰。排成阵列的美舰立即收拢，一拥而上。
“得克萨斯号”、“布鲁克林号”、“衣阿华号”笔直朝敌舰冲去，根本没考虑战术，只是简单的攻击，接着发生一场混战。“特雷莎号”向施莱的旗舰“布鲁克林号”冲来，双方几乎迎头相撞。“布鲁克林号”立即向左舷转向，但几乎撞上“得克萨斯号”的舰首。“得克萨斯”被迫全速倒车。“布鲁克林号”也暂时撤出战斗，差不多转了一圈之后才重新参战。在混战中，西班牙军舰拼命沿着海岸向西逃窜，美舰在后面全速追击。在美舰密集炮火轰击下，“特雷莎号”大约中了30发炮弹，蒸气管道断裂，木制甲板起火，被迫向岸边驶去，在离港口以西六海里处抢滩。
“奥肯多号”，“比斯卡亚号”随后起火抢滩。塞韦拉舰队中航速最高的巡洋舰“科隆号”驶出了美舰炮火射程，急速逃跑，经过55海里逃窜后被美舰“布鲁克林号”和“俄勒冈号”赶上，受轻伤后降旗投降。最后出港的两艘西班牙驱逐舰一艘被炸毁，一艘被打沉。
原来，桑普森乘旗舰向东驶去，闻讯后立即转向，全速西驶，但赶到战斗现场时，战斗已经结束。桑普森赶来时，施莱向他发出信号：“我们已获大胜，详细战况以后通讯联系。”作为施莱上级的桑普森怒气冲冲地答复说：“报告你的伤亡人数。”这是两个人的首次公开冲突，后来二人为争夺战功和荣誉发生了激烈争吵。
这次战斗前后总共用了三个多小时，美军以绝对优势歼灭了西班牙舰队。西班牙2200官兵中，约160人死亡，’740人受伤，其余1300人全部被俘，包括塞韦拉本人。美国方面仅一人死亡，一人负伤，无一战舰受重创。美国海军这次胜利如此来得轻而易举，以致后来马汉评论说：“但愿美国今后再也不会同像西班牙海军这样的弱者交战。”但这样的战斗仍暴露出美国海军的许多弱点：如射击技术低劣（在追击中共发射8000发炮弹，仅命中120发，命中率不足2％，海陆军之间不能协调一致。
圣地亚哥之战后，美西战争已接近尾声。在海军炮火支援下，美国陆军开始围攻圣地亚哥，7月14日西班牙两万余守军在弹尽粮绝的情况下宣布投降。加勒比海已牢牢控制在美国海军之手，美国派往波多黎各的远征军很快肃清了该岛。七月底美国海军计划对西班牙本土进行一次攻击，西班牙很快提出和平请求，8月12日双方宣布结束战争状态。1898年12月10日，美西双方在巴黎签署最后条约，西班牙承认古巴独立，放弃对古巴的一切要求，后来古巴实际上变成完全由美国控制，西班牙还把波多黎各、菲律宾和关岛割让给美国。作为补偿，美国付给西班牙2000万美元。
美西战争标志一个旧的殖民帝国的没落和最后瓦解。昔日庞大的西班牙在战争中失去了它在加勒比和太平洋上的主要殖民地，仅在战争结束后第二年又以廉价拍卖了它在太平洋上的马绍尔群岛、加罗林群岛等大大小小近千个岛屿。难怪塞韦拉的旗舰长V·M·康克斯在冲出圣地亚哥港外时曾说：“我们的号角是夺取格拉纳达过程中的号角声的最后回音，这是四个世纪的历史终结。”
与此同时，美国新的殖民体系开始代替旧的西班牙殖民体系，新兴的美国帝国主义诞生了。美国不仅已把自己势力扩张到加勒比海地区，还扩张到了太平洋。在太平洋上它夺得菲律宾、关岛，在美西战后不久很快正式占领了夏威夷、萨摩亚和威克岛。
打败西班牙舰队标志着美国已成为世界第一流的海军强国。美西战争进一步推动了美国的侵略扩张，并使刚出现的“大海军”思潮开始升温。
