正当南明内部互相倾轧时，北方形势发生了巨大变化。清军占领北京后一路追杀李自成大顺军。李自成率领大顺军由河北一直退到山西，再由山西退到陕西关中一带。清军分成两路，一路从山西打到陕西，一路从山东打到河南，黄河以北已完全在清军掌控之中。
李自成在山西作战时，大将李岩提请率领起义军两万人到河南平定叛乱。但是大顺朝宰相牛金星，却诬陷李岩回河南是要独立称王。李岩在起义军中,深得闯王信任,同闯王结为兄弟,人称“李公子”。他为李闯王做过许多宣传工作,如“吃他娘,着他娘,吃着不尽有闯王”，“不当差,不纳粮”等传播远近,影响甚大。他还向李自成建议实行“均田免赋”政策,维护百姓利益。李自成赴山海关征讨吴三桂时,他留守京城。“李自成以东宫二王出北京正阳门......惟留李岩居东城......”由此可见李岩在大顺起义军中的地位和威望很高。
但是,当李自成的大顺军定州之战失败后,有报告说河南全境都反了。这时李岩和夫人红娘子向闯王请求带兵2万平定河南叛乱。但宰相牛金星乘机向李自成进馋说:"李岩早有反心,如果让他去河南,就等于给蛟龙以云雨,无法制伏了,不如除掉他,无贻后患。"李自成答应了。第二天,牛金星假意请李岩赴其帐内饮酒,将李岩与其弟李牟杀害了。此事传出,军师宋献策扼腕愤叹,大将刘宗敏咬牙切齿,军心更加动摇。清军乘机兵分两路夹击大顺军。李自成在损失大将的情况下腹背受敌，无奈从山西退至陕西，又从陕西退至湖北。
1645年正月十二日，守潼关的李自成部将马世耀投降清军。转天，马世耀与七千名农民军均被清军屠杀。困愁于西安的大顺皇帝李自成闻讯灰心，西安看来是待不住了。李自成决定放弃西安。临撤退时，他下令部将田见秀把西安城内所有建筑和仓库烧毁。幸亏这位田将军还算有人性，只点燃了东门楼和南月城楼，为西安百姓留下了御寒的房屋与粮食。1645年正月，李自成放弃西安，从商洛、邓州进入襄阳地区。左良玉见势不妙，放弃襄阳，全部兵马退到武昌一带。左良玉听说李自成亲率主力十几万人马又向武昌逼来，非常害怕。这时清军统帅阿济格对李自成也是紧追不舍，已进占襄阳。
三月二十三日，南明弘光朝廷宁南侯镇守武昌襄阳等处总兵官左良玉伪称奉先帝太子密谕前往南京救护，以“清君侧、除马阮”为名，全军乘船顺江东下。临行之时，下令把武昌城居民屠戮一空。四月初一日，左良玉兵至九江，邀江督袁继咸到舟中相见。左良玉从衣袖中取出“皇太子”密谕，“设坛刑牲，与诸将歃盟。武人不知春秋大义，一时欣然附和”，逼勒袁继咸一同前往南京“清君侧，除马阮，救太子”。袁继咸认为“皇太子”真伪未定，密谕“不知何人传来”，正言厉色道：“先帝之旧德不可忘，今上之新恩不可负”，并且向诸将下拜，请求他们“爱惜百姓”。左良玉回答道：“谋陷太子，臣下所为，与今上无干。若爱惜百姓，大家本心，先生何必过虑？”随即拿出“誓文、檄文”给袁继咸看了一遍。
袁继咸回城后，命部将坚守九江，不准左兵进城。不料部将张世勋已经同左部将领私下勾结，夜间纵火焚烧全城，顿时大乱起来，袁部诸将不能存身，劈门而出，同左军合营；左良玉部兵乘势入城杀掳淫掠。袁继咸于绝望当中准备一死了之。左良玉派部将张应元把他掳入舟中，袁继咸一再投水自尽，都被救起。左良玉竭力向他表达自己并没有推翻弘光帝的意思，要袁继咸一道东下“调护兵将”；监军李犹龙也再三劝说徒死无益，不如见机行事。袁继咸无可奈何，只好同左良玉及其麾下诸将约定严禁烧杀抢掠。正当左军由九江准备东下时，四月初四日左良玉突然病死。左良玉死后，部下诸将推其子左梦庚为留后，把袁继咸拘禁在船中，继续引兵东下，先后占领彭泽、东流、建德、安庆，兵锋直指太平府。
弘光朝廷接到左良玉叛变率师东下的报告，大为恐慌。马士英决定由兵部尚书阮大铖会同靖南侯黄得功、广昌伯刘良佐以及池口总兵方国安等人组织堵剿。黄得功的军队被调到长江以南的太平府，刘良佐军部署于对岸江北。江北四镇的大部分军队都被调去迎击左军，江淮防线一时陷入空虚。在清军南侵，左良玉又顺江内犯的形势下，弘光帝曾经召对群臣，商讨对策。刑部侍郎姚思孝、御史乔可聘、成友谦说：“左良玉稍缓，北尤急，乞无撤江北兵马，固守淮、扬，控扼颖、寿。”弘光帝虽荒淫昏庸，却又讲出一句明白话：“左良玉应该不是真想反叛，还是以兵坚守淮扬抵挡清兵。”马士英闻言大怒，怒目对弘光帝喝道：“北兵（清军）至，犹可议和。左良玉至，我君臣死无葬身之地。宁可君臣同死于清，不可死于左良玉手。”当时有人抗言：“淮扬最急，应亟防御。”马士英命令“有议守淮者斩”，朝议之后，竟诏史可法尽撤江防之兵以防左良玉。于是明军皆从江淮沿线回撤，死保南京不被左军攻破。如此情形下，清军可以直入淮扬一带。
督师史可法在奉诏到南京燕子矶剿左兵时，写了一首诗“燕子矶口占：来京不面母，咫尺犹千里。矶兴洒清泪，滴滴沉江底。”这反映了史可法不愿从江淮撤军，而又不得不撤军的痛苦心情。
