吴三桂即帝位后，并没有给他带来任何希望与信心。军事形势无可挽回的恶化，政治上的动荡，人心渐变，使他失望的情绪与日俱增。各路清军正呐喊着向他逼近，在衡州的北面、东面、南面，远则数百里，近则百余里，已布满了清军，他感到他的皇帝宝座正在激烈地震荡，摇摇欲坠！他试图挣扎，做出力所能及的努力，同命运抗争，来挽救自己的厄运。然而，他的一切努力，都证明徒劳无益。他已经心力交瘁，夜不能安眠，经常处于惶惶然状态。他所拥有的美衣美食美女，已无法引起他丝毫的欢颜，愁苦、悲哀，就像魔影一样时刻伴随着他。
尽管如此，他不愿向厄运屈服，他还要顽强地活着，要战斗下去。在康熙十七年六月初，吴三桂在衡州亲自点将马宝，并授计率数万人马南下，攻击有战略意义的兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清兵河外营地（永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通郴州，由旱路接宜章）；一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回郴州。这次军事打击，给清军直至圣祖以很大的震动。圣祖说：“近来行兵，致有大臣阵亡，闻之不胜伤悼。”马宝并全力继续攻永兴，直接危及郴州，顿时打乱了清军的部署，陷入十分被动的局面，搞得康熙皇帝与前线的将帅穆占、简亲王喇布等手忙脚乱，急忙重新调整兵力，加强对茶陵、攸县、安仁各处的防守，担心遭到袭击。如失去这已得的十余个县，就会前功尽弃，江西就会有得而复失的危险，形势可能将出现大反复，后果不堪设想。清兵总算暂时顶住了马宝的进攻。马宝强悍无比，必欲攻下永兴。眼看就要攻下，三桂却死了，马宝被迫放弃进攻，悄悄回军，此是后话。
三桂死前，还亲自部署了对广东、广西的大规模进攻。他派出胡国柱、夏国相率数万人马，突入两广，几度得手，尤其是在广西取得了更大的进展，除了梧州，几乎都被吴军夺回！功业未竟之时，三桂死了，遂使这一进攻停顿下来。
三桂在南线取得进展，而北部岳州岌岌可危。岳州是湖南的屏障，倘屏障一倒，湖南门户洞开，清兵渡江，局面将不可收拾。因此，三桂一时南喜北忧，而最关键的是岳州的得失。他已开辟了两广战场，又南下永兴，已感无力北上援岳。他只好听天由命，一切由他的侄儿吴应麒主持了。他时时注视着岳州，心中隐忧不散，南面战场的胜利，使他稍得一点安慰，但高兴不起来。很快，吴军在广东的进攻又被顶了回来；在永兴，久攻不下，他所得到的一点安慰于瞬息间消失了！
更糟的是，人心、军心正在变化，他的部属一批又一批地背叛了他，投向了他的敌人的阵营。当初，他的人马雄壮、所到之处，谁不举手以迎王师！而眼前，他的人却悄悄地离他而去；过去，钱粮盈库，他挥金如土养士，如今，师老粮匮，府库空虚，度日维艰。种种烦恼困扰着他，这时才真正感到“力实难支”，每每自言自语，哀叹：“何苦！何苦！”在兵败力竭之际，他的这番自叹，或许透露出对自己的所作所为后悔了吧？他总结自己的一生，南征北战，在人生名利场上不停地追逐，落得这个结局，他怎能不自悟，略示自己的忏悔呢！为时太晚了，时间对他来说，已经不多了。大江东去，一去而不可复返，一切都无可挽回了。耿精忠、孙延龄、王辅臣一批首要人物，都相继倒下了，剩他这一棵孤树，也独立难支。他正受到数十万清军日益逼近的大包围。在地面前，只有两条路，要么投降，要么死去。他明白，处在他这个地位，绝不能投降，即使投降，朝廷也绝不会饶恕他。只有一条路，等待死亡！
六月，吴三桂又受到一次精神打击：他的妻子、皇后张氏病死了。张氏虽无姿色，毕竟是结发妻子，故位至皇后。张氏之死，给他带来无限的哀伤，是不言而喻的。他又陷入孤独的愁思之中。他郁郁寡欢，情志不舒，面容日见憔悴……
康熙十七年(1678年)八月，吴三桂突然得了“中风噎嗝”的病症。按中医解释，“中风”是指突然昏倒，口眼歪斜，言语困难或半身不遂等症状。即使不昏倒，也会出现上述等病症。中风还指外感风邪，也会出现口眼歪斜等症状。“噎嗝”又是一种病，按中医临床解释，它的病症是，“噎”为吞咽梗塞，水饮不下，食物难入。“嗝”指食管狭窄，食下抵拒作痛，或格拒难下。二者合称“噎嗝”。在当时医疗条件下，这种病是难以治愈。得这种病，大抵与情志不舒有关。中风多由肝阴不足、肝阳偏亢、肝风内动，或暴怒伤肝，或嗜食油腻，痰热内壅、阳盛化风，或气血亏损、虚风内动所致。“噎嗝”多由气血大损、津液枯涸、气机郁结、痰淤凝阻而成。
吴三桂久居南方，经受住了酷热与潮湿的气候，能活到六十七岁这个年龄，也算高寿了。这还是靠了他的良好的身体素质。他从少年就习武，学军事，身体素质原来就是极好的。以后虽然长期奔波，吃了不少辛苦，经历了不少磨难，但也锻炼了身体能适应各种生活环境。加之饮食一向不错，到了云南，又过了一段安逸舒适的生活，身体得到了很好的保养。因此，他没有得上老年人的常见病，却突然患“中风噎嗝”之症。
吴三桂为皇帝，自然会得到当时条件所能允许的最好的治疗。虽说未见大好，却也维持下去。后来精神一下子垮了下来，病情迅速恶化，口不能张。接着，他又添了“下痢”的病症，中医称痢疾，泄泻不止。请郎中百般调治，终不见效。三桂知道自己不行了，授意他的心腹大臣，速命他的孙子吴世璠来衡州，托付后事。
除此遗命，吴三桂对未来之事大概没有留下什么要紧的话，这在他死后诸将讨论大计时，各持一说，已见三桂死前未予指示今后的出路。看来，他不想说出他不愿说的话，一切听天由命，听凭他们主持吧。他自知是将死之人，心灰意冷，还能给他们留下什么话呢？或许口不能张，说不了话？或许他想到孙子从云南来衡州时一并说？反正，他没有留下什么遗言，是可以肯定的。
信使从衡州到云南，再从云南携世璠回到衡州，路途何其遥远！吴三桂的病继续恶化，还未等到世璠来到，便于八月十七日病逝了，享年六十七岁。吴三桂带着他的遗恨离开了人世。他的轰轰烈烈的一生，在凄凄惨惨中结束了。至此，作为他个人的历史已经完结。他没有留给子孙和臣属们丰厚的遗产，而是一个烂摊子，亟待收拾的残局，并且把必不可免的灭族之祸转嫁给了他们！
吴三桂的死，不用说，对他的子孙和臣属们是很不利的。今后向何处去，作何打算？他们中无论哪个人都不能作出决定。况且还有一些至关重要的将领仍在前方指挥作战，必须让他们参与大事。留在衡州的将领密议，派专使紧急把在前方的核心人物都召集到衡州后，再定大计。为防止因三桂死而导致军心涣散和动摇，更防备不测事件发生，他们下令，将衡州城门关闭，禁出入，也不发丧，把吴三桂的死暂时隐瞒起来。为遮人耳目，每天令仆从照旧给三桂进奉衣食，如平时一样，好像什么事也没有发生过。被蒙在鼓里的衡州军民，只觉得关闭城门太突然，也猜不出发生了什么事，都没想到吴三桂已经死了。当然，清朝方面更无从知道了。
过了四天，正在永兴等处的胡国柱、马宝等接到密令，率部疾速回衡州。吴国贵也差不多同时赶到。待核心人物到齐，城门才开，照常通行旅。守永兴的清将领报告：从八月二日到二十日，马宝等部逼永兴，满汉官兵日夜坚守，屡退吴军。二十一日夜，忽见马宝等所有吴军焚毁营寨，慌忙整队撤退。直到八月末，他们才知道这其中的缘故。
吴三桂的侄、婿与心腹将领齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送世璠去衡州接位。郭壮图当即表示反对，他认为云南为根本重地，世璠不能轻易出国门。胡国柱极力说服，郭壮图根本不听，以为可弃湖南，守险隘，犹可以在云南作“夜郎王国”，力阻吴世璠离开云南。胡国柱气急大哭，在城外东郊徘徊数日，痛哭流涕，壮图丝毫不为所动。实际上，壮图有自己的打算。她有一个女儿嫁给了世璠，三桂一死，世璠必然即位，立皇后。与她的女儿争皇后的还有卫朴的女儿。壮图力图把世璠控制在自己手里，因此就不准他去衡州。国柱无奈，哭着离云南而去。
吴三桂死后，迟至十月才发丧。胡国柱等用棉裹三桂遗体，秘密载往常德，由此载运回贵州、云南，颇为方便。三桂孙世璠没有去衡州，只迎至贵阳，并在此即帝位，以贵阳府贡院为其行在，定明年为“洪化”元年(康熙十八年)，给其祖父上尊号“太祖高皇帝”，父吴应熊为“孝恭皇帝”。官制皆依三桂所定，对各将吏都有所封赏，以三桂所封大学士方光琛、新封国公郭壮图为腹心，三桂的侄、世璠的叔叔吴应麒晋封楚王。经过一番明争暗夺，郭壮图的女儿嫁给世璠，被封为皇后。世璠召顾命大臣曹申吉等人赴云南，只有曹申吉听调应命，其余皆托故不到。世璠即位时就遇有不祥之兆。在胡国柱奉命筑坛代祭时，“阴风疾起”，灯烛皆灭。
