1518年，教宗良第十召他去罗马答辩，马丁·路德拒绝了。良第十不愿把事端扩大或闹成僵局，于是以温和的方法对待他，命令一位当时最有权威的神学家迦耶坦枢机去与他对谈，让马丁·路德有机会为自己辩护。迦耶坦枢机对路德很友善，但是很坚定地要求路德放弃不当的言词，路德拒绝迦耶坦的要求，不但不放弃自己的谬论，还要求召开大公会议以裁判他的言论，他甚至肯定地说，大公会议也能错。
1519年，路德与厄克进行了一场著名的辩论。
1520年，路德开始写小册子，包括《致德意志贵族公开书》、《教会被掳巴比伦》和《基督徒的自由》……这事之后，使得教皇大怒！
教宗良第十将路德事件在枢机会议上提出来，经过深长讨论之后，在1520年6月对路德颁布了“主！请起！”的诏谕，正式宣判路德的道理，并且限定他在60天内悔过自新，否则就要遭到开除教籍的处分。路德在还没有得到罗马当局的这种决定之前，曾写信给朋友说∶“我已经痛下决心，无论罗马当局如何处理，我都满不在乎了。”这段时间内，他所散布的著作和言论中，声明他的理论是：教友一律平等；人人可以当司祭；人人该以《圣经》为独一无二的真理来源；皇帝和王侯比教宗更有召集大公会议的权力；除了圣洗和圣体之外，应该放弃其他的5件圣事。当教宗的诏谕送到了他手上时，他为了表示轻视，就在威丁堡大学的教堂内，当着全体学生的面，将诏谕烧毁。
1521年1月，教会正式开除路德的教籍。同年，出席由查理五世在沃木其所开的会议，并在会上狂言：“除非《圣经》或理由清楚的说服我，我受所引用的《圣经》约束，我的良心受神的话捆绑。我不能，也不愿收回任何的意见，因为违背良心既不安全，也不正当。我不能那样作。这是我的立场，求神帮助我。”
此会议之后，路德的书被禁，但他依然存心写书，并将《圣经》翻译成德文。很可惜，路德是依照自己的十字架神学观和因信称义神学观来翻译《圣经》，因此被人骂道(大家可否记得《圣经》中启示录曾经叫人不可以将《圣经》中的字句加或减？ 马丁·路德却做了)：“在他把《圣经》翻译成德文的时候，罗马书第3章28节，路德译为：‘人称义是“惟独”因着信，不在乎遵行律法。”有人批评他擅加了字，与原文不符；他坚持在德文文法上有必要。 并在他的《圣经》中叫骂要删去雅各书，因为它说“没有行为的信心是死的！”这与路德的教义不同。
1522年，路德回去威腾堡继续当改革运动的领袖核心，不停与天主教“大战”，最后出现了今天所谓的基督新教！
1525年，他对朋友说：“我不愿在我身上留下一点罗马教廷的遗毒。”他虽已脱下僧衣，但尚未脱下僧人独身的约束。他年老的父亲劝他成家，他起初说：“神若乐意，他可以改变我的心。但至少目前我不想娶。我并非不懂爱情，然而我日日在等候异端者的刑罚和死亡。”可是后来他觉得应当结婚，说：“我不但用言语，也用行为见证福音。我决意在仇敌高唱凯歌之前娶一修女，证明他们并未克服我。我娶妻并未盼望长久同居，乃鉴于那诸侯向我倾倒忿怒，预见自己死期将近，料想在我死后，他们必再蹂躏我的道理，我就决意用明显的行动见证我所讲的，以坚固那些软弱的人。”
此年6月11日，他在朋友爱姆斯道夫家里，与凯塞玲波拉结婚。因此有人攻击他其实是为了娶老婆而改教。他却说：“人人都说我们有私情，因此我干脆娶了他，以塞着他们的口。”因此又有人说他们早有私情。
1546年2月，路德死于故乡埃斯勒本，葬于维登堡宫廷教堂内。路德一生著作甚丰，除将《圣经》译成德文外，还有论文、讲道稿、圣诗、书信、笔记等。
当时封建制度下的西欧，社会危机和教会危机激化。一些民族王侯和市民阶层对现状不满，下层人民苦难更为深重；教廷和神圣罗马帝国的威信明显下降，教会内部的改革派已多次发难。路德在大学时期已对当时的世事和教会景况感到苦闷。他在修院虔修和钻研神学、哲学理论时，悉心探讨释除苦闷的真谛，但自觉毫无收获。当他为解除自己“心灵之痛苦”寻找“蒙神赦罪而得救赎”之路时，认识到传统教会要求人们履行的礼仪和神功，并无助于人们解除这种深沉的内心苦闷，经院神学亦只能引领人的心灵走入死胡同。他对中世纪一些具有改革思想的人物如维廉·奥康、J.胡斯等虽有所向往，并受到人文主义者如D.伊拉斯谟等的影响，但尚无意反对传统教会和教皇体制。后人多认为，在这段时期内，他已形成因信称义命题的基本内涵。这一命题的主旨为：灵魂得到拯救的人在上帝面前被称为义，不在于本人自己善行所积下的功德，而在于上帝的恩典和人对上帝的笃诚信仰。当时教会宣称，人们为资助教会而购买赎罪券便能获得赦罪。路德的因信称义命题，正是针对这种说法的神学依据加以抨击。
正当路德热心宣传他的新见解时，教皇利奥十世以修缮罗马圣彼得大教堂为名，派教廷大员到德意志各地兜售赎罪券聚敛资财。不少诸侯及市民阶层对此甚为不满。一向赞助路德的萨克森选侯弗里德里希不许在萨克森选侯区兜售赎罪券，但在萨克森公国并未被禁止，而事实上兜售活动已深入维登堡附近。对此，路德于在1517年10月31日（一说11月 1日）以学术争论的方式在维登堡城堡大教堂的大门上张贴出了“欢迎辩论”的《九十五条论纲》。论纲以神学论辩的笔调写成，语气甚和缓；仅指责某些教会弊端而无意攻击教会本身，在第71条中还明确肯定教皇的赦罪权。论纲认为：告解圣事的中心是悔改，而不是向神父认罪；肉身的苦修和禁欲，若无内心的忏悔便毫无用处；靠积累功德赎罪也无益，只有基督的功德才能有助于赦罪；教会的“功库”只在于上帝通过取得基督施行救赎恩典的福音。其因信称义主张在论纲中并未提出。然而，论纲已使赎罪券在德意志各地销路大减，有些地方已无人购买。路德此举得到各阶层支持，同时也触怒了教廷，于1518年8月命其到罗马受审。由于选侯弗里德里希和其他德意志诸侯的同情和干预，此举未能奏效。
次年7月，亲罗马的神学家约翰·厄克迫使路德在保守势力较强的莱比锡展开辩论。辩论中，由于路德之论据只有一些唯名论的东西而在艾克的黠问下无词以对，因此明确断言《圣经》权威至上，可是当艾克引出《圣经》章节时，路德却指《圣经》是教皇搞出来的假东西，并赞同康斯坦茨公会议所谴责的胡斯的一些观点，这就否定了公会议的无误性。辩论后，艾克宣称他已从路德的言论中取得了谴责路德为异端的依据。奴此一来皇帝宣布于再保护路德，而选侯弗里德里希却搞了一宗假绑架案来带走他，他在被绑的十个月中搞出了基督教的第一本《圣经》。
次年，路德连续发表《关于教会特权制的改革致德意志基督教贵族公开信》、《论教会的巴比伦之囚》和《论基督徒的自由》等文章，公开提出教皇无权干预世俗政权；宣称教会如果不能自己进行改革，国家政权应予挽救，并将中世纪罗马教廷称为“打着神圣教会与圣彼得的旗帜的、人间最大的巨贼和强盗”。他认为：教皇不是《圣经》的最后解释人，信徒人人都可直接与上帝相通而成为祭司，无需神父作中介。然而此问题又背出了多个对《圣经》不同之解释本，而路德对此通通打压，因此又有抨击者说他其实是把解释权改为由他自己所拥有。
利奥十世于1520年10月派厄克前往德意志正式宣布开除路德教籍的通谕。路德在诸侯和市民的支持下决定公开对抗，写了《反对敌基督者的通谕》一文，并于12月10日当众烧毁教皇通谕及一些教律。当时，神圣罗马帝国皇帝查理五世为了在政治上与法国抗衡，希望得到教皇的支持，反对路德的改革。因而在1521年帝国会议上，决定执行教皇通谕，给路德判罪。但由于与会诸侯的反对和路德本人在被审讯时的强硬态度，会议最终决定先放路德离去，然后判罪并下逮捕令。路德在归途中，萨克森选侯以拦劫绑架方式把他送进瓦特堡加以保护。路德在瓦特堡隐居期间，致力于《圣经》的德语翻译。这时，路德的拥护者已经行动起来，宗教改革运动如燎原之火，迅猛发展。
路德的激情和行动激发了整个德意志各阶层渴望改革的人们自发奋起。但随着运动的深入，一些权位较高的贵族害怕运动的发展会危及其既得利益，开始动摇。路德对此亦深具同感。1522年3月他不顾被通缉的身份，从瓦特堡返回维登堡，责备那些行动起来的拥护者“过分了”。他在八次讲道中宣称：“反对以暴力来改革教会。”同年，一些拥护路德的中小贵族，曾以人道主义诗人胡登和骑士济金根为首发动起义。当胡登邀请路德与济金根会见时，路德回答说：“我不愿意靠暴力和流血来维护福音。”对于T.闵采尔领导的农民解放战争，他深恶痛绝，当他要求农民解散被拒绝后， 他于1524年发表《为反对叛逆的妖精致萨克森诸侯书》。次年又发表《反对杀人越货的农民暴徒》，号召“无论谁只要力所能及，无论是暗地里也好，公开地也好，都应该把他们戳碎、扼死、刺杀，就像必须打死疯狗一样！”当然，叫贵族去震压农民是不需要路德教的。
在神学、哲学思想方面，路德愈益趋于保守。1525年他发表《论意志的束缚》，驳斥曾支持过他的伊拉斯谟却反而把上帝都包括在内，此事反过来证明了路德对上帝的不敬，伊拉斯谟甚至指路德的书是野蛮的书。他从此便与人文主义分道扬镳。他又为了圣餐的意义和礼仪问题与U.茨温利展开激烈争论。在1529年马尔堡会谈中，路德拒绝了各方包括茨温利提出的内部和解，一致对抗中世纪罗马教廷的建议，终于同瑞士宗教改革派分裂。
路德是一位多产的作家，他的许多作品都具有广泛的影响。他的最重要的著作之一是《圣经》的德译本。这无疑会使任何识字的人都有可能亲自学习《圣经》，而不依赖教会及其教士们（顺便提一下，路德把《圣经》译成了华丽的散文，对德国的语言和文学产生了影响）。
路德是新教在信仰和制度等方面的主要奠定人之一。自1524年第一本维登堡赞美诗问世起，他写的许多圣诗至今仍著称于世。1529年他编写的《教理问答》和1530年他参与制订的《奥格斯堡信纲》均有极其重要的历史地位。可是如此一来，他便把其他打成异端的做法，无异说他的《教理问答》和《奥格斯堡信纲》比《圣经》有更高的权威？
他在瓦特堡开始的《圣经》翻译和修订工作，20余年间从未中辍。这项工作不仅具有重大的宗教改革意义，也是德国语言史和文学史上重要的里程碑。在圣事问题上，他曾于1520年仅承认传统教会所认定7件圣事中的洗礼和圣餐两项，当时曾遭英王亨利八世的反对。以后路德在这方面的见解也趋于保守，主要表现于他主持制定的礼仪改革中，仍保留了一些古老传统。但他于1525年与原修女卡塔琳娜·冯·苞拉结婚，为改革神父独身制开创了先例。
宗教改革运动所带来的最明显的结果，是建立了各种不同的新教派。新教团体只是基督教的一个分支而且是最小的分支。宗教改革运动所带来的第二个重大结果，是随之而来的在欧洲广泛进行的宗教战争，其中有些是叫人难以相信的血腥战争（例如从1618年到1648年的德国30年战争）。结果是德国死了800万人，从此德国的天主教人数变为少数，而德国的前身“神圣罗马帝国”没落，200年后才再组成德意志，而进入现代社会更是在二战之后。即使不考虑这些战争，在随后几个世纪中的欧洲政治舞台上，天主教徒和新教教徒之间的政治斗争都起着一种主要的作用。
宗教改革运动在西欧文化发展中还起着一种微妙难言但非常重要的作用。在1517年之前只有一种国教——罗马天主教，不信奉国教者就被带上一顶持异端邪说的帽子，这种气氛肯定不利于思想独立。宗教改革运动以后，变了两种教派， 长期斗争的结果是天主教在17世纪的改革，引入了人民主义的色彩而出现18世纪法国的自由思想， 而基督教却在18世纪没落而发动其自己的改革， 结果产生了宗教思想自由的原则资本主义，最终产生了现代的各种思想，包括社会主义。
路德并不是一位完人。传记作家罗兰·培登说，1546年路德逝世时，已经是一个“脾气暴躁，容易发怒，放纵自己，有时还有点粗鄙的老人”。
幸运的是，这位年迈的反抗者的个人缺点并没有对他崇高的成就造成任何影响。他最终不仅改变了基督教，也改变了整个西方文明；尽管这一切的工作并非仅仅是他一个人做的。路德对历史做出的最大贡献不在政治方面，而是宗教上。他就像是一个起点，一道曙光！从他开始，基督教的信仰的根基开始回到《圣经》当中，不在是教会的公会议。他对“人如何得救”、“宗教权威性何在”、“何为教会”、“基督徒生活的真谛是什么”这4个基本问题，给予了鼓舞人心的崭新答案。而这些具有深远意义的答案，均是他从《圣经》中所找到的。因此，他的勇敢，为后世新教的发展，以及对《圣经》原则正确阐释和坚持都起到了十分重要的作用。直至今日，新教的任何经典描述都必定是这些核心真理的回声。
