建安二十五年，曹操病逝洛阳，其子曹丕继承魏王之位。为保其位，曹丕用计收缴了其弟鄢陵侯曹彰的全部兵马，令其回鄢陵自守。临淄侯曹植、萧怀侯曹熊未来奔丧，曹丕大怒，当即遣使前往问罪。
曹植醉卧榻上，神色忧郁，与丁仪等人持爵饮酒作歌，根本不把魏王使臣放在眼里，命人乱棍打出。曹丕震怒，令虎侯许褚率三千虎卫军前往捉拿曹植、丁仪等人。曹丕将丁仪斩首，正欲对曹植动刑之时，传来萧怀侯曹熊自缢身亡的消息。其母卞氏昏厥于地，待醒转来时，质问曹丕欲将曹植怎样？曹丕无奈，限曹植在七步之内成诗一首，不成则处死。曹植却当场成诗一首，情真意切，悲怆凄凉。曹丕也受其感，饶曹植一命，贬为安乡侯。
曹丕清完家门之后，骄矜傲然，不可一世。华歆、李伏等借祥瑞之说怂恿曹丕篡汉，曹丕早有此心，遂使华歆逼献帝禅位。曹皇后得知，怒斥其兄大逆不道。华歆等上殿逼宫，献帝先是不从，却见曹洪杀死祖弼，无奈，只好从命。并在曹丕的屡次逼迫下，答应亲奉玉玺，禅位与魏王，以释群疑而绝众议。
公元220年，曹丕身加帝服，端坐受禅坛上，华歆等众臣均呼万岁。自即日起改延康元年为黄初元年，国号大魏，谥父曹操为太祖武皇帝。
汉献帝被扒下冕服，封为山阳公，非宣召不得入朝。
曹丕自立为大魏皇帝后，汉中王刘备为灭魏兴刘大业，听从诸葛亮及群臣之议，于公元221年登坛告祭，受皇帝玉玺，改元章武元年，即皇帝之位，立刘禅为太子，封诸葛亮为丞相。
张飞来到成都，哭喊着质问刘备做了皇帝，忘了桃园结义之情，不给关羽报仇。这又助长了刘备久欲为二弟报仇兴兵伐吴的决心。虽经孔明等众臣百般劝阻，均无作用。刘备抽剑砍断案角，即日伐吴。
张飞回到阆中，命范彊、张达三日内办齐白旗白甲，大小三军要挂孝伐吴，报仇雪恨。
刘备命诸葛亮保太子留守西川；马超、马岱、魏延守汉中，以挡魏兵。赵云为后应兼督粮草，黄忠为前部先锋，共集兵马七十五万，定章武元年七月丙寅日出师，兴兵伐吴。诸葛亮断定此举必定失利，只有无奈地看着刘备的龙凤车辇驶出宫门。
范彊、张达二人走遍四乡八镇，怎奈白布短缺，一时难以备齐白旗白甲。张飞大怒，各鞭五十，自己在帐中举杯暴饮，放声哭喊二哥不止，并赐范、张美酒一罐，如再不备齐定斩不赦。二人为保性命，当夜各藏短刀摸到张飞大帐，杀死张飞，携其首级投奔东吴。
刘备在行营思念关羽，彻夜未眠。又听张苞带来张飞被害的噩耗，大叫一声，昏厥过去。
刘备醒后，令关兴、张苞在其父灵前折箭为誓，结为兄弟，永相救护，共报父仇。
孙权闻知刘备兴大军水陆并进杀来，大惊失色。诸葛瑾自告奋勇去蜀营见刘备陈说利害，使两国相和，共讨曹丕。刘备仇迷双眼，不辨大小，将诸葛瑾斥出营去。
孙权闻知跌坐榻上，愁锁眉间。赵咨献计，愿为使往见曹丕请降。刘晔劝曹丕乘此时渡江攻吴，吴国可得。曹丕为不让天下欲降者心寒，收纳了东吴，并册封孙权为吴王，加九锡，坐观吴蜀交兵。
孙权为权宜之计，受吴王爵位，但面对蜀国大军压境仍满脸忧愁，慨叹吕蒙死后无人替他分忧。小将孙桓闻此奋然而出，愿领兵二万五千前往宜都迎战刘备七十五万大军。
孙桓与刘备会战彝陵，被张苞、关兴杀得惨败，逃入宜都城，孙权甚急。张昭劝孙权命韩当、周泰、凌统、甘宁等十多位战将起兵十万拒敌。老将黄忠手持大刀，抖擞雄威，连斩数名吴将，后中吴军伏兵，被一箭射中，殒于沙场。
五虎上将，已亡三人。刘备悲痛已极，默立山坡，良久不语，传谕大小三军分兵八路，水陆并进，准备会战猇亭。
猇亭大战，吴军惨败，甘宁亦被射死。关兴杀潘璋，夺得其父的青龙偃月刀，割下潘璋的人头祭父。
刘备声势浩大，兵至猇亭，江南之人，尽皆胆寒。吴王孙权特擒范彊、张达二人，并同张飞首级遣使送回，上表求和。刘备杀范彊、张达以祭张飞，但仍把孙权视为切齿仇人，定下先灭吴后灭魏的错误决定，驱逐吴使。
孙权病卧榻上，阚泽力荐陆逊为擎天之柱，孙权允之，筑坛拜将，尊陆为大都督，统管六郡八十一州兼荆楚诸路军马。陆逊拜印接剑，率众兵水陆并进开赴猇亭。吴将韩当、周泰视陆逊为孺子，颇有不服。
蜀主刘备欺陆逊年少，将大军七十五万，连营七百里，陆逊则坚守不出，以待其变，与蜀军对峙于彝陵。蜀军自春至夏，屯扎在平原之上，赤日如火，取水艰难，苦不堪言。刘备传谕各营，移至山林茂密之地，近溪傍涧，待夏过秋到，再并力进兵。马良劝阻不成，便请命将移营图本问于诸葛丞相。
陆逊闻刘备移营之事，大喜。吴将丁奉、徐盛请命出击，陆逊哂笑不允，只说“三日内便知分晓”，众将气恼而退。
三日之内，蜀军往吴营骂阵，众吴将气恼异常，纷纷请求出战，陆逊不允；吴王接陆逊奏表后，愁云顿开；魏王闻刘备连营七百里，大笑玄德不懂兵法，必败于陆逊之手；诸葛亮见马良所呈移营图本叫苦不迭，哀叹“汉朝气数休矣”！命马良速返并嘱言：如有失，当投白帝城暂避。
三日后，陆逊升帐，调兵遣将，准备火烧蜀军连营。当冲天大火升腾之时，刘备方才醒悟，但为时已晚，七百里连营、七十五万将士转眼间被置于一片火海之中。
吴将朱然率军追杀刘备。关兴、张苞纵马突围，均被乱箭射回。正当刘备性命危急之际，赵云冲进重围，救出刘备。
陆逊乘胜率大队人马向西追击，行至鱼腹浦之时，只见前面有一石阵，隐隐透着杀气，陆逊带众将进阵探查。不多时，阵内狂风大起，陆逊等迷失了路径，忽见诸葛亮岳父黄承彦从阵中走出，忙请他领众人出阵，方知此“八阵图”是诸葛亮入川之时所布，可比十万精兵。陆逊闻此，惊叹孔明用兵之神，遂退兵不追。
刘备自败入白帝城后，便一病不起，日夜思念云长、翼德两弟，几次昏厥之后，自知将不久于人世，便急召孔明等听受遗命。刘备卧榻托孤，孔明与众臣无不为其所感，泣拜于地。蜀汉章武三年四月二十四日，刘备病故于白帝城，享年六十三岁。孔明奉梓宫还成都，太子刘禅出城迎灵，入城举哀。
孔明辅佐太子刘禅即皇帝位，改元建兴。禅加封诸葛亮为武乡侯、领益州牧。葬先主于惠陵，谥曰昭烈皇帝。
消息传至魏国，曹丕以为有机可乘，依司马懿之计，兵分五路，共五十万大军，自四面夹攻西蜀。刘禅闻讯大惊，请诸葛亮入朝商议退兵之计，孰知诸葛染病，不能入宫。刘禅六神无主，采纳董允之见，亲往丞相府探病、问计。见孔明神态悠闲，毫无病态，不解其意。孔明见刘禅亲至，乃详述退兵之计，告知五路大军可退其四，不足为忧；东吴一路，需遣能言之士前往陈说利害，阻其兴兵，只是尚未有合适人选；同时，已密遣赵云、魏延、马超、关兴、张苞等数路兵马，预作部署。刘禅兴奋而返。诸葛亮送刘禅出府之时，见尚书邓芝仰天而笑，乃请其进府，以出使东吴一事相托，邓芝欣然领命。
此时，东吴正为是否出兵伐蜀一事争论不休。孙权一时难以决断，依张昭之言，在殿前立一沸油之鼎，以待邓芝。
邓芝昂然而立，不为所动，陈说吴、蜀、魏三国之势，论证吴蜀联合之利、吴魏联合之弊。孙权从其言，决心与蜀结盟抗魏并遣使张温入蜀答礼，代其达意。
诸葛亮盛情款待张温。张温傲慢少礼，得意洋洋，蜀臣多有不悦。蜀益州学士秦宓气愤之极，在酒宴上以学识打掉张温的傲气。张温归后，赞蜀主与诸葛丞相仁德宽厚，愿与吴王永结盟好。孙权大喜，自此吴蜀重结同盟。
吴蜀联盟，触怒曹丕，丕依司马懿之策，命曹真为先锋，张辽、张郃、文聘、徐晃为大将，亲率水陆军马三十万征伐东吴。加封司马懿为尚书仆射，留驻许昌，决断国政大事。
吴主孙权闻知，派信使请蜀出兵伐魏。诸葛亮遂派赵云率兵出阳平关，袭击魏国，以分其势。
曹丕、曹真正待袭击吴营之时，中东吴徐盛火攻之计，一排排满载苇草的竹筏，火势熊熊，直扑曹军大船。曹真急保曹丕乘小船逃命，乱军中张辽中箭身亡，魏兵大败。
曹丕厚葬张辽，正欲整军再战之时，传来蜀将赵云兵出阳平关直取长安的消息，丕急令退军。正当赵云节节胜利之时，蜀国南变乱，诸葛亮疾书，催赵云火速撤军，返回成都，准备南征。
建兴三年，蜀国建宁太守雍闿结联南王孟获，起兵十万反叛。牂牁、越嶲两郡太守投降，永昌郡被围，其势甚急，消息传到成都，诸葛亮决定亲自率军南征，平息叛乱。
蜀军到达云南后，诸葛亮先用反间计除掉叛军首领雍闿、朱褒，收降了高定，率军进入永昌城，与南王孟获交战。
诸葛亮采用马谡的建议，决定此次南征，以“攻心为上，攻城为下”。孟获派三位元帅攻打永昌，不想尽皆失利，诸葛亮擒得董荼那、阿会喃二帅，以礼待之，将他二人放回，然后设下埋伏，命王平诈败，诱孟获追赶，赵云、魏延抄其后路，孟获被魏延生擒。孟获不服，诸葛亮便命军士把兵器坐骑还他，放他回去。
孟获回洞与部下商议，想凭借泸水天险，固守南岸，将所有船只拘留于南岸，在沿河一带筑起土城。因泸水甚急，难于强渡，诸葛亮派马岱领三千军士从泸水下游沙口偷渡，断孟粮草。未料泸水瘴气有毒，使很多军士丧生，只好撤军。诸葛亮正在忧急，阿会喃从敌营奔至，对诸葛亮道：“泸水内有瘴气，太阳一照，毒气蒸发，此时人若涉水，必中毒身亡。若要渡河，须等夜静水冷，毒气不起，人饱食而渡，则平安无事。”
蜀军在夜间渡过泸水，将粮道切断，孟获很吃惊，急命董荼那元帅打通粮道。董因曾受诸葛亮释放之恩，不战而退，回洞遭孟获棒打，董与众酋长商议，共缚孟获，将其送交诸葛亮。
孟获认为此次被擒是因他手下自相残害所致，要求放他回洞，再决胜负，若再被擒，他愿倾心归降。诸葛亮便亲自送他上船回山。
