欧美学者应用细胞因子基因导入肿瘤细胞，激活肿瘤的特异免疫原性，使机体局部抗肿瘤能力增强和诱导高浓度免疫细胞聚集，达到抗瘤作用。经美国国家卫生研究院（NIH）重组DNA顾问委员会（recom binant DNAadvisory committee，RAC）批准，Sobal等利用逆转录病毒载体IL2基因导入脑胶质瘤患者细胞内，并收集自体细胞予以放射线照射，而后制备成瘤疫苗并接种于自身皮下，如此经4个月的10次免疫治疗，复查MRI可见脑肿瘤明显缩小，末梢血中CD8+T细胞数量增加。
（3）抑癌基因和细胞周期调节基因治疗：该基因治疗主要针对突变基因进行修饰，包括活化抑癌基因和增强抑癌基因的表达。癌基因ras、erb、ros、bcl2、sis、gU和IGF1（类胰岛素生长因子）、端粒酶（telomerase）等均参与脑瘤的恶性表达；抑癌基因P53、NF、Rb、P16、DCC等均参与调节细胞周期过程和诱发肿瘤细胞程序性死亡，并且抑癌基因突变与脑瘤生长失控具有密切相关性。初步研究证实，体内转染抑癌基因P53、PTEN或P16联合放射治疗可诱导脑瘤细胞凋亡，另外，转染该类基因也可增加荷瘤鼠体内胶质瘤细胞对放射线的辐射敏感性。
（4）抗血管生成的基因治疗：恶性脑肿瘤是富含血管的实体瘤，抑制肿瘤血管生成对脑瘤治疗是一种非常有效的策略。实验中发现胶质瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进血管内皮细胞的分裂增殖，为脑瘤快速生长提供了新生的血管和血运。因此针对VEGF等生长因子的基因治疗可十分有效地遏制肿瘤生长。Saleh等利用VEGF反义cDNA真核表达载体转染C6胶质瘤细胞，并将此类细胞移植到动物颅内，其致瘤力下降、成瘤体的生长速度减慢、形成的肿瘤血管数量减少、血管壁变薄和管壁坏死面积增多。我国学者克隆了内源性的人抗血管生成基因AngiostainK（13）和Endostatin，并进行了该基因的原核表达，获得具有抗血管生成活性的表达蛋白，且表达量较高；应用真核表达载体介导的该类基因的抗脑胶质瘤系列实验研究已获得理想的结果。
（5）基因导入和靶向治疗技术：基因导入受体的方法主要有生物物理方法如基因枪、原位裸DNA注射法和病毒载体介导的自体细胞转染法。体外实验经常使用腺病毒和逆转录病毒载体，并且已获得成功。然而，逆转录病毒载体只对扩增的靶细胞具有感染效力，而腺病毒载体由于不能整合到靶细胞基因组内，使其在体内表达时间明显缩短，并且由于机体产生抗腺病毒抗体而限制了其进一步应用。另外，载体系统靶向运输的低效性和目的基因的低表达，使其抗恶性肿瘤的效果大打折扣。值得庆幸的是，辐射可显著提高基因靶向转移的效率和靶向调控能力，并且欧美一些研究机构已对此进行了临床前的实验研究。
（6）RNA干扰技术（RNAi）：近年的研究发现，一些小的双链RNA（double stranded RNA，dsRNA）可以高效、特异地阻断体内特定基因的表达，促使mRNA降解，诱使细胞出现特定基因表达的缺失。这种技术即RNA干扰（RNAinterference，简称RNAi）。最近有不少报道证实了RNAi在胶质瘤治疗模型中的有效性，现在最关键的是寻找最合适的作用靶点。Abounader等发现肝素样生长因子受体的沉默抑制了胶质瘤细胞的生长并上调了细胞凋亡现象。另外，Halatsch等也证实针对表皮生长因子受体的siRNA在体外有效地逆转了胶质瘤细胞表型。还有一种方法是针对信号转导途径的组分，例如蛋白激酶C相关基因的沉默诱发了肿瘤细胞的凋亡，在某种血管形成抑制剂的协同作用下延长了实验动物的生存期。神经肿瘤学中的一个重要现象是化疗药物的耐药性，因此提高化疗药物的敏感性也是今后研究的一个重要方向。例如，利用RNAi 技术敲除DNA转甲基酶基因（DNAmethyltransferasegene）被认为能不完全地降低针对抗肿瘤药物的耐药性。
二、临床问题
1.胶质瘤手术治疗原则
手术切除脑胶质瘤不仅直接切除了肿瘤组织或大部切除了肿瘤，有效抑制了局部肿瘤生长，缓解了颅内压，迅速有效地改善了肿瘤引发的神经功能障碍，同时可明确肿瘤的病理类型和分子生物学特征，为进一步的治疗提供很有价值的信息，因此在保存神经功能的前提下，尽可能切除更多肿瘤是手术治疗的基本原则，其地位是其他任何方法都难以取代的。
2.手术提高疗效的手段
（1）采用显微手术：尽管脑胶质瘤与正常脑组织界限不明显，但在显微镜下，肿瘤组织与正常组织仍可区别，应在考虑功能情况下尽力全切肿瘤，而且对瘤周的水肿带也做部分切除，最佳方法是在多点取样快速病理指导下全切肿瘤。
（2）手术个体化：手术应根据患者体质状况、年龄大小、肿瘤部位、恶性程度、肿瘤大小与浸润范围综合分析，制定合理方案。各手术的切除范围为：
额叶胶质瘤：肿瘤加额叶切除，中央前回至少2cm，左侧避开语言中枢。
颞叶胶质瘤：应在外侧裂后方以不损伤侧裂血管为基准，向后在下吻合静脉之前、深不超过内囊的原则下全切肿瘤。
枕叶胶质瘤：肿瘤加枕叶切除，但牺牲了视皮层易出现视野偏盲。
脑室内胶质瘤：从非重要功能区切开脑组织进入脑室，在保护脑室周围下丘脑或脑干的情况下，全切肿瘤。
小脑半球及小脑蚓部肿瘤：在全切除肿瘤的情况下，必须解除梗阻性脑积水。
脑干胶质瘤：对位于脑干的局限、结节状胶质瘤，应在显微镜下严格切除，脑干胶质瘤一般高分化，低恶性。
对于肿瘤已侵犯两个脑叶、引起偏瘫者，可在保护基底节和丘脑功能的前提下做大脑半球切除术；丘脑肿瘤压迫阻塞第三脑室者，可做V P术，以缓解梗阻性脑积水。
（3）立体定向手术导航系统和术中MRI应用：术中MRI和导航系统的改进和应用，可正确衡量切除肿瘤的程度，显著提高了手术定位的精确度、降低对神经功能的影响和手术风险。
对体积小或位置深的胶质瘤，在CT、MRI定位明确后，可采用立体定向手术导航系统指导下准确到达肿瘤。
1996年推出磁共振实时监测，现在全世界推广应用，利用磁共振实时监测行胶质瘤切除，可实时地监护手术过程，明确手术所及部位，显示肿瘤是否全切，这是神经外科在肿瘤手术中的又一次革命。磁共振实时监测，虽然应用显微技术能做到最大限度的手术切除，但由于肿瘤的浸润性生长特点，彻底全切判断困难。神经导航技术可以有效指导我们明确手术的部位和设计手术切除范围，但由于术中脑组织的移位，准确度受影响。
（4）清醒开颅术：肿瘤累及皮层功能区或功能区皮层下结构，要全切除肿瘤而又不加重神经功能损害十分困难。即使在显微操作下在瘤中心由内向外切除肿瘤，也难免引起神经功能损伤。清醒开颅术是病人在手术过程中始终处于清醒状态，在皮层电极确定皮层功能区后，准确计划手术范围，在有效保护皮层功能下全切肿瘤。如结合磁共振实时监测行清醒开颅，将更有利于做到保护功能、精确定位、全切肿瘤。
3.化疗在脑胶质瘤治疗中的应用
脑胶质瘤化疗方案很多，由于肿瘤个体化的特性，至今还没一个最佳的化疗方案，目前主要采用亚硝脲类药物。当前的主要热点是新药的开放，耐药性监测控制（个体化）和给药途径的改进。
血脑屏障（BBB）的存在严重影响了静脉化疗药物到达肿瘤腔的药物浓度，如何选择合适的药物或开发新的化疗药物，一直是化疗研究中的热点。为了解决BBB影响静脉化疗的作用，国外20多年来开展的介入化疗的结果总结发现，其与其他化疗方法比较无增加疗效优点，相反其价格昂贵，操作复杂，并发症多，临床应用受限。局部瘤腔内化疗，采用Ommaya置管后直接注射，虽然仍有应用报道，但临床效果不明显。近年美国在临床III期使用多聚体药物缓释放剂Gliadel局部化疗，其作用和优越性有待评估。
常用的化疗药包括细胞非特异性药物（CCNS）：（1）BCNU（卡氮芥）；（2）CCNU（环己亚硝脲）；（3）MeCCNU（甲环亚硝脲）；（4）ACNU（嘧啶亚硝脲）；（5）PCA（甲基苄肼）；（6）ADM（阿霉素）。
细胞特异性药物（CCS）：（1）DDP（顺铂）；（2）VM26（表鬼臼素噻吩糖甙）；（3）MT（甲氨蝶呤）；（4）VCR（长春新碱）。
目前临床常用的静脉化疗恶性胶质瘤方案有：（1）MeCCNU+VM26（每6—8周）；（2）BC（BCNU、DDP）（每4周）；（3）TMZ（每4周）；（4）PCV（CCUN、PCZ、VCR）（每6—8周）。
4.放射治疗脑胶质瘤的重要性
临床胶质瘤术后大多应用常规放疗。全脑照射可增加病人生存期，照射剂量55—60Gy。不同组织病理类型对放射治疗敏感性不同，放射敏感性依序为：髓母细胞瘤→少枝胶质细胞瘤→室管膜瘤→星形细胞瘤→胶质母细胞瘤。术后放疗多于术后15—20天开始。放疗禁忌证包括：病人极度衰弱、手术切口未愈、严重骨髓抑制、曾接受过放疗。
γ 刀治疗尚无统一剂量标准，1993年Coffey 根据肿瘤大小给予不同的周边剂量。肿瘤直径＜20mm周边剂量18Gy；21—30mm周边剂量15Gy；＞31mm周边剂量12Gy。对于恶性程度不同选择不同的周边剂量和中心剂量，高度恶性胶质瘤中心剂量45—50Gy，周边剂量18—25Gy；低度恶性中心剂量35—45Gy，周边剂量15—20Gy。
三、建议阅读的书目和文献
王忠诚，主编。王忠诚神经外科学。湖北科学技术出版社。
2005年。
该书分9篇52章，约180万字，介绍了行之有效的传统神经外科诊疗技术和近年来出现的神经影像学诊断技术、显微神经外科技术、立体定向放射外科技术、介入放射治疗等新技术，对颅脑外伤、颅内各部位肿瘤、动脉瘤、颅内血管畸形、颅内感染性疾病、颅脑先天性畸形以及脊柱脊髓疾患等诊断与治疗，均做了详尽的介绍，特别介绍了我国在国际上处于领先地位的某些领域，如脑干肿瘤及脊髓髓内肿瘤的显微手术治疗，反映了当前国际神经外科诊疗的发展水平，阅读本书有助于神经外科医生临床诊疗技术的提高。
（第二十四节）垂体瘤
一、前沿学术综述
1.垂体瘤的病因学
（1）垂体瘤细胞自身内在缺陷：现在运用分子生物学技术已弄清楚，大多数有功能的及无功能垂体腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖。发生变异的原因为癌基因的激活和（或）抑制癌基因的失活。多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及抑癌基因p16/CDKNA（相对分子量为16000）的失活，该基因的C碱基及G碱基的重复单位（CpG）岛发生频繁甲基化是导致失活的原因。因此，将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG 岛去甲基化，恢复其抑癌作用而达到治疗目的。
（2）旁分泌与自分泌功能紊乱：下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。
生长激素释放激素有促进生长激素分泌和生长激素细胞有丝分裂的作用。分泌生长激素释放激素的异位肿瘤可引起垂体生长激素瘤。
某些生长因子如甲状旁腺素相关蛋白、血小板衍化生长因子、转化生长因子α和β，白介素、胰岛素样生长因子等在不同的垂体瘤中都有较高水平的表达，它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化。神经生长因子的缺乏对于催乳激素瘤的发生和发展起一定的促进作用，在催乳激素瘤的治疗过程中，对多巴胺受体激动药不敏感的患者在给予外源性神经生长因子后，由于神经生长因子促进肿瘤细胞进一步分化，成为表达神经递质多巴胺受体蛋白更多的与正常泌乳素细胞类似的细胞，这样就可以改善药物抵抗的程度。
（3）下丘脑调节功能紊乱：下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用。肾上腺性库欣综合征患者在做肾上腺切除术后，皮质醇对下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌的负反馈抑制减弱，使该激素分泌增多，患者很快就发生ACTH腺瘤，慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体促甲状腺激素瘤，这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱，对ACTH腺瘤的发生可以起促发作用。
2.垂体瘤分子生物学特征
（1）垂体瘤的染色体变异：垂体瘤可以单发或作为遗传性内分泌肿瘤类型1（MEN1）的一部分，这种遗传病是通过定位于11q13的基因改变而引起的。肿瘤遗传学的研究结果表明，在100例垂体肿瘤中有38例有DNA或染色体结构畸变，而在功能性和非功能性腺瘤之间没有明显的差别。最近的研究结果提示，染色体畸变通常可能与肿瘤的侵袭性生长相关，而非随机染色体数目的改变则可能代表了肿瘤发生的最初过程。
（2）垂体肿瘤与癌基因
Gsp原癌基因：G 蛋白是一个具有内在GTP酶活性的蛋白质家族，它们在细胞表面经过一系列配体受体作用而传递生物信息。这些复合体的亚单位（Gs，Gi和Gq）通过它们的激活的GTP复合物在信号级联反应中代表了相似的作用分子。活性Gs蛋白A亚单位杂合性点突变是最早在垂体瘤中发现的起主要作用的活性突变。如果错义突变发生在201位（精氨酸变为半胱氨酸或组氨酸）或者227位（谷氨酰胺变为精氨酸或亮氨酸），Gs蛋白活性就有改变。突变的原癌基因Gsp主要发生在生长激素肿瘤中。Gsp蛋白在其他类型的垂体肿瘤中的突变发生率很低（＜10%）。在Gsp原癌基因和临床特征之间尚未证实有明确的联系，而其刺激cAMP浓度提高，从而促使生长增殖和生长激素分泌的直接机制还不清楚，但是可能涉及转录元件cAMP结合蛋白（CREB）的磷酸化形式。
