西罗莫司：西罗莫司（slrolimus）又名雷帕霉索（rapamycm，RPM），是土壤放线菌产生的大环内酯类抗生素，最初发现它有很强的抗真菌作用，然后证明其有抗肿瘤和免疫抑制作用。实验发现西罗莫司能阻止移植物排斥反应。西罗莫司抑制由丝裂原、抗原及细胞因子IL2、IL4、IL6诱导的T细胞增殖，阻断在细胞周期G1和S时相，在细胞活化后12小时加入西罗莫司仍然有效，而CsA和他克莫司只在T细胞增殖早期（2小时内）才有效，说明CsA与他克莫司阻断G1早期钙依赖的细胞因子转录，而西罗莫司可抑制G1后的信号转导。西罗莫司对脂多糖（LPS）诱导的B细胞增殖也有抑制作用，其强度与他克莫司相近而比CsA强70倍。西罗莫司与CsA对T、B细胞的抑制有协同作用，但西罗莫司与他克莫司有拮抗作用。西罗莫司的部分化学结构与他克莫司相同，两者均可与细胞内受体FKBP结合，因此存在竞争性抑制作用，但两者的效应部位不同，他克莫司作用于钙调神经磷酸酶，影响IL2mRNA的表达及IL2的产生，而西罗莫司影响不依赖Ca2+的蛋白激酶，进而抑制细胞对IL2的反应性。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司或CsA更为有效的免疫抑制作用，而毒副反应相对较轻。西罗莫司与CsA和糖皮质激素合用可有效地预防排斥反应的发生。
咪唑立宾：咪唑立宾（mizoribine）为真菌发酵液中的咪唑类核酸物质，能抑制嘌呤合成。在动物及临床试验中均有免疫抑制作用。口服后2小时血药浓度达峰值，6小时内经肾排泄约60%，不良反应有白细胞减少，食欲不振、发热及肝功能异常等。
骁悉（Cellcept，MMF）：是麦考酚酸的2吗啉乙酯，在体内水解为MPA，后者是次黄嘌呤单核苷脱氢酶的抑制剂，能阻断次黄嘌呤核苷酸转变为鸟嘌呤核苷酸，从而抑制嘌呤的合成，使T、B淋巴细胞增殖和抗体生成减少，它还能抑制白细胞浸润，减少细胞粘附分子，抑制平滑肌的增生，MPA抑制淋巴细胞增殖所需的浓度对其他细胞无明显作用，不影响肠上皮细胞或造血干细胞等分裂迅速的细胞，因此选择性较强，不良反应较少。口服后吸收迅速，并被水解MPA，代谢后经肾排泄。MPA95%与血浆蛋白结合。主要用于器官移植病人，每日2次口服，每次0.5—0.75g，能有效地减少移植后的排斥反应发生率，与CsA和泼尼松有协同作用。主要不良反应为腹泻，经减量或对症处理后即可消失。与CsA相比，无明显的肾毒性，与传统的抗代谢药硫唑嘌呤相比，它对骨髓的抑制作用较弱。
FTY720：FTY720是日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分LSP1进行结构改造后的新合成化合物。其化学结构与作用机制均不同于目前所用的免疫抑制剂，它可使外周血中的T、B淋巴细胞数减少，从而对移植物的攻击减弱。外周血中减少的淋巴细胞“归巢”于淋巴结及肠道集合淋巴结，不影响NK细胞、粒细胞及单核细胞功能。
FTY720可影响趋化因子功能，使进入移植物的T、B细胞减少70%—80%。因此可显著延长移植物的存活时间，即可预防急性排斥反应的发生，也可逆转已发生的排斥反应。FTY720可减少移植物中T细胞浸润，抑制其CD3mRNA和穿孔素、颗粒酶以及FasLmRNA的表达。
从目前的研究结果看来，FTY720的毒副反应不明显，且生物利用度较高。
（4）抗淋巴细胞球蛋白（ALG）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：这两种蛋白是以人的淋巴细胞或胸腺细胞作为抗原免疫马、羊、兔等动物，然后从动物血清中分离球蛋白，制成的含有抗人淋巴细胞或胸腺细胞的抗体。它们的免疫抑制机制可能是结合在淋巴细胞表面，导致淋巴细胞溶解，或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力。ALG和ATG 临床主要用于肾、心、肝移植，防止排斥反应。与其他免疫抑制剂合用可减少各药的用量并提高移植成功率。ALG，ATG静脉滴注可发生寒战、高热，有时出现关节痛、低血压及心率加快等。
（5）单克隆抗体（monoclonalantibody，MoAb）：由骨髓瘤细胞与产生特异性抗体的B细胞融合形成的杂交瘤细胞产生，具有不断增殖并不断产生特异抗体的功能。这类制品有很强的选择性，不良反应较小，目前已制备出多种抗T细胞表面抗原的单克隆抗体。
OKT3为鼠IgG的免疫球蛋白，能特异性地与人T淋巴细胞抗原（OKT3抗原）相结合，阻断T细胞的增殖与功能。临床应用于肾移植的急性排斥反应，由于是非人源制剂，其不良反应限制临床使用。抗CD4单克隆抗体能诱导免疫耐受，是“人源化”产品，用于临床器官移植病人，抗CD25（IL2R）单克隆抗体，商品名赛尼哌，是人源化的注射液，其90%为人IgG，10%为鼠源性，能特异性地作用于激活的T细胞上的IL2R，阻断IL2与IL2R 结合所介导的T细胞增殖，从而发挥免疫抑制作用，具有免疫原性低、不良反应少和半衰期长、给药次数少等优点。该抗体与CsA等基础免疫抑制用药联合应用时，可增加疗效而不增加毒性。
（6）中草药的免疫抑制有效成分：百令胶囊是通过人工分离培养，获得纯培养的冬虫夏草菌中华束丝孢的一个新品种，是经生物工程方法精制成的发酵虫草菌粉制剂，其化学成分及药理作用与天然虫草相似。其药理作用有明显提高单核巨噬细胞系统的功能，能促进机体巨噬细胞的增殖及对吞噬活性的激活。冬虫夏草提取物能促进脾脏淋巴细胞增殖，提高脾淋巴细胞E玫瑰花结形成率，能明显拮抗泼尼松龙及环磷酰胺引起的脾淋巴细胞E玫瑰花结形成率的减少。
4.免疫抑制剂的毒副作用
（1）肾毒性：CsA在动物或人身上都可引起剂量相关的肾功能损伤，导致入球小动脉收缩，严重者致肾小球滤过率降低。有多种因素导致这种血液动力学改变，包括内皮素及thromboxaceA2的合成增加、NO 合成抑制和交感神经活性增强。CsA产生的慢性肾毒性具有肾小管间质纤维化的特点。纤维化自髓质开始，逐渐进展到皮质。肾小管动脉管壁有玻璃样变性。这些改变与肾功能受损的程度有时相关，但不总是平行关系。FK506引起的肾毒性在临床和组织上与CsA的肾毒性类似。与CsA相反的是FK506在培养中既不影响thromboxaceA2从肾小管细胞释放，也不影响内皮细胞分泌内皮素。
雷帕霉素尚不知道是否有肾毒性。糖皮质激素可升高肾小球灌注压和肾小球流体静压，在肾大部切除后，可增加单肾滤过率，并加速蛋白尿和肾小球纤维化的发展。对于T淋巴细胞，地塞米松可增加TGFmRNA水平。
（2）高血压：用CsA、FK506和糖皮质激素均可导致高血压，但MMF对血压没有影响。高血压可导致肾血管壁增厚、管腔缩小，从而引起缺血和肾小管硬化加重。高血压还可增加肾小球内的毛细血管流体静压而损伤肾小球。肾小球蛋白滤过率的增加导致肾小管滤过量的异常、滤过蛋白过量、细胞受损，各种蛋白和溶酶体酶在间质堆积，继之刺激肾脏产生炎症和瘢痕形成。由于肾移植后高血压发生率较高且可致严重后果，因此使用不易导致高血压的免疫抑制剂是十分有益的。
（3）高血脂：高血脂是雷帕霉素最常见的副作用，而FK506则较少见于CsA。北美FK506与CsA的比较研究表明，CsA的高血脂及高胆固醇血症的发生率均较高，甘油三酯和低密度脂蛋白水平也较高。糖皮质激素也可引起高血脂症，而MMF不引起高脂血症。临床研究发现，胆固醇水平与慢性排斥有关，而仅高甘油三酯是慢性排斥反应的危险因素。
（4）骨髓抑制：骨髓抑制是用硫唑嘌啉治疗最常见的副作用，用骁悉也有轻度的骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。
因排斥反应的持续存在，免疫抑制剂在器官移植中需长期使用，以达到用药情况下移植物的长期存活。由于患者的个体差异，机体代谢药物各不相同，医生应及时调控药物浓度，以增加疗效，减少毒性，使移植物长期存活。
5.慢性移植物肾病
移植肾短期存活率在近年来获得很大提高。其主要原因是肾脏贮存技术的改进、外科手术技巧的提高、新的免疫抑制剂的临床应用及个体化免疫抑制方案的日趋成熟。因此许多移植中心的病人，肾存活率已达到90%以上。目前移植界面临的最棘手问题是如何提高移植物和病人的长期存活率。而引起慢性移植肾功能减退的主要原因是慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）。CAN是指从术后3个月开始的移植肾功能逐渐减退这一病理过程。临床上CAN的特征是肾功能进行性下降，常伴有高血压和蛋白尿。CAN的组织学特征是肾间质纤维化、肾小管萎缩和血管的改变，包括血管壁纤维内膜增厚和管腔消失。肾小球变化最常见的表现包括系膜沉积物和肾小球硬化，特别在同种移植肾肾小球肾炎中更常见。电子显微镜下观察到肾小管周围毛细血管基底膜多处断裂，这是CAN特征性表现。
CAN见于各种实质器官的受者。其病理改变主要表现为慢性肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾内小血管增殖变厚、血管腔狭窄甚至栓塞以及肾小球硬化等等。病人常有高血压和尿蛋白及肾功能慢性下降的表现。慢性移植肾肾病如不获控制，其最终的结果就是慢性移植肾失功。
慢性移植肾肾病影响长期存活率的原因见于：
（1）移植手术前的因素，如供受体间HLA错配、冷热缺血引起的供肾损伤、供受体之间的年龄、性别和体格大小之间的差别等等，这些因素一旦发生将难以纠正。
（2）慢性移植肾肾病的发生并不像急性那样明显，临床症状隐匿，一旦出现临床症状或发现血清肌酐明显升高，其病理变化和肾功能损伤已相当严重，常已不可逆转。
（3）引起慢性移植肾肾病的病因错综复杂，为多元性，而且，在不同的阶段会有不同的一个或几个因素起主要作用，目前尚缺少有效的方法对这些因素加以鉴别。这样，造成治疗手段针对性不强，效果不佳。
（4）治疗上的偏差。长期以来，人们普遍认为慢性移植肾功能减退的主要原因是慢性排斥，而引起慢性排斥的主要原因是急性排斥。
因此，所有的免疫抑制剂的研制和免疫抑制治疗方案的制定均以预防控制急性排斥为主，而现在研究发现慢性排斥反应也是引起慢性移植肾肾病的原因之一。
6.慢性移植肾肾病的预防
据国外统计，每年由于慢性移植物失功造成的移植物丢失数目分别为：肾7280例；心脏1600例；肝2000例；总数可能为1.1万例。大约平均每天30例。此数据为保守的估计，至少不包括中国的移植资料，这意味着每年至少1万多人重新回到“待移植名单”上，且再次移植效果极差。现已认为慢性排斥反应不仅与特异性的免疫攻击有关，而且与非特异性的组织损伤关系更为密切，因而称之为慢性移植物失功。
对于慢性失功，其发生机理目前仍不明了，更没有有效的药物治疗对策。作为临床医师能做的只是以预防为主。
（1）外科手术本身
动物实验证明，反复的机械性揉搓可以激活肝内的Kupffer细胞。Kupffer细胞为专业性抗原提呈细胞（APC）的一种，对于激活免疫反应有着较强的功能。
（2）感染和炎症的防治
美国匹兹堡大学钱诗光博士等实验证明，给肝移植耐受的小鼠输入Flt3ligand，可以引起耐受状况的消失。有实验室已发现无菌条件下的皮肤移植较清洁级手术下的移植更易于诱导耐受。
（3）良好的组织配型
详见本节“临床问题8”。
（4）监测神经钙调素抑制剂CsA/FK506药物浓度：此举可以尽可能减少药物引起的肾中毒及其对远期存活的不良影响。已经提出有几种机制解释观察到的环孢素A的肾毒性作用。由于环孢素A引起动脉持续狭窄能够导致肾小球缺血和间质纤维化。在体内、外实验中，环孢素A刺激TGFp mRNA产生。已有报道发现环孢素A肾中毒病人的肾小管血管活性介质和炎性介质（如单核趋化蛋白1、内皮素和RANTES等）产生增加。有几个方法用于改善环孢素A引起的肾中毒。在稳定的肾移植，撤除环孢素A的方案非常有益，而对一些伴随排斥反应和移植物失功的其他病人却不利。钙通道阻滞剂可以改善环孢素A引起的血管狭窄，可以提高移植物1年存活率。含鱼油的饮食和前列腺素类似物的应用，对于使用环孢素A的肾移植的受者，并未显示出明显的益处。目前有三种减少环孢素用量的方案正在试用中：（1）在移植早期即单独停用环孢素，或者在加用硫唑嘌呤或骁悉等其他免疫抑制剂后再停用环孢素；（2）在三联药物方案中应用低剂量环孢素，方案中包括骁悉；（3）当减少环孢素A或普乐可复的用量时，加入更新的药物，如雷帕霉素。
（5）预防巨细胞病毒感染病以防止巨细胞病毒感染所诱发的慢性移植物病：使用抗病毒药物更昔洛韦可以有效地防止巨细胞病毒感染。更昔洛韦能够有效地消除移植物内巨细胞病毒感染。移植后一些病人发生急性排斥反应合并无症状的巨细胞病毒感染，在用更昔洛韦治疗后移植肾功能得到改善。目前还不清楚使用更昔洛韦是否可以减慢人类慢性移植物病的进展。
（6）使用HMG CoA还原酶抑制剂：使用神经钙调素抑制剂CsA/FKS06的病人多数合并高脂血症。高脂血症是影响移植物长期存活的危险因素。CAN表现为血管内膜中层增生，类似于普通人群的动脉粥样硬化。使用氟伐他汀（来适可）可以减少由于高血脂导致的心血管疾病的发病率和死亡率。理论上讲可以减慢CAN的进程，但是大宗临床研究仍在进行中。
（7）控制蛋白尿减慢慢性移植肾肾病的进程：低蛋白饮食可以减慢慢性移植肾肾病的进程，延迟尿毒症的发生。短期使用低蛋白饮食可以使移植病人肾小球选择通透性提高。据报道，一组慢性排斥反应的病人，当使用低蛋白饮食后血肌酐重吸收率降低。目前缺乏大宗临床实验数据证实肾移植病人低蛋白饮食的有效性和安全性。
