（1）受体酪氨酸激酶ras通路持续激活、9号染色体缺失、HRAS基因和FGFR3突变：浅表性膀胱癌发生和发展过程所涉及的分子生物学改变常见的有两类，分别表现在临床上具有不同的浸润、发展和转移等生物学潜能。受体酪氨酸激酶Ras通路的持续激活和9号染色体的缺失主要与低浸润与转移潜能的乳头状Ta期肿瘤有关；Ras通路的持续激活包括HRAS和FGFR3的突变，分别发生于60%—70%和30%—40%的浅表性膀胱癌中，这些突变通常不同时发生，说明它们都是发生膀胱肿瘤的关键事件。9号染色体的部分或完全缺失常发生于尿路上皮增生和低分级乳头状Ta期肿瘤，9q 或9p 缺失均可见到，9q3233被认为有肿瘤抑制基因的区域，9p21区域的也被认为有肿瘤抑制基因的作用，因为此位点编码了p16和p14，且纯合性缺失此位点下调了RB和p53通路。但INK4A/ARF位点的纯合性缺失与浅表性膀胱癌的高分级、肿瘤大和易复发等高恶性生物学行为呈显著相关。近期的研究表明，9号染色体缺失也与高分级膀胱癌、上皮间变和CIS有关。
（2）P53和RB功能失活：虽然9号染色体缺失与高分级Ta、T1膀胱癌和CIS等高危性浅表性膀胱肿瘤有关，高危性浅表性膀胱肿瘤发生的关键分子机制是P53和RB功能失活。P53功能失活表现在TP53突变、P14的纯合性缺失、RB蛋白不表达或过磷酸化导致RB功能失常，在50%以上的高危（G2G3级）T1肿瘤中同时存在P53和RB功能失常。总之，受体酪氨酸激酶ras通路的激活和9号染色体缺失与低危性膀胱癌关系密切，9p 缺失可能与G23Ta有关，低危肿瘤（特别是乳头状TaG1）发展成高危性肿瘤可能需要P53和RB功能的失活。
二、临床问题
1.膀胱癌的诊断
尿液分析、尿细胞学检查和膀胱镜检查是诊断膀胱癌的常用方法，尿液分析可以发现镜下血尿，但不能明确血尿是否由膀胱肿瘤引起，而且膀胱肿瘤的血尿有时是间歇性的。尿细胞学检查特异性、高敏感性低，特别对低分级Ta肿瘤的敏感性尤低；而膀胱镜检查可以发现绝大部分浅表性膀胱癌，偶尔可能漏诊细小或扁平的病灶，膀胱镜检查的最大缺陷是一种有创性检查。近年，基于尿液的无创性诊断方法发展很快。
（1）基于尿液的无创性诊断方法：近年美国FDA批准的尿液膀胱癌标记物检查有BTAstat、BTATRAK、NMP22、FDP、Immunocyt和FISH（UroVysion）。
（2）BTA（bladdercancerantigen）：这是一种与人补体因子H相关蛋白，与人补体因子H在结构和功能上相近，BTAstat是一种免疫分析方法，使用识别补体因子相关蛋白H的两个单抗一步法定量免疫显色，BTATRAK则是两步法定量ELISA方法，BTAstat的特异性和敏感性比BTATRAK高。
（3）NMP22：这是一种检测尿中核分裂装置相关蛋白的免疫分析方法。
（4）FDP：是纤维蛋白原降解产物，膀胱癌细胞由于分泌过多血管内皮生长因子增加了血管通透性，使血中的纤维蛋白等物质漏入尿中，炎症也可使尿中FDP升高，但比膀胱癌低，尿FDP诊断膀胱癌的敏感性为68%—83%，是一种尿细胞学检查的补充。
（5）Immunocyt：是一种免疫荧光细胞学检查方法，用3种抗体，19A211识别CEA大分子裂解物，M344和LDQ10识别黏蛋白，正常膀胱黏膜上皮不分泌这些蛋白，Immunocyt 可提高尿细胞学检查敏感性。
（6）FISH（fluorescenceinsitu hybridization）：用荧光标记的DNA探针检测3、7、17、9p21（p16/CDKN2A）染色体的着丝点，FISH能发现尿路上皮癌患者尿沉渣中的遗传学改变。Urovysion是一种彩色FISH探针，比尿细胞学检查的敏感性高许多，又保持了尿细胞学检查的高特异性，FISH也用于检测浅表性膀胱癌膀胱内灌注治疗的疗效，但操作方法繁琐，临床推广应用困难。
尽管有些研究证实运用两种或两种以上方法可提高敏感性，但还不能利用它们确诊膀胱癌，也不能替代膀胱镜检查。另外，已有研究报道的尿液膀胱癌标记物有透明质酸和透明质酸酶、生存素（survivin）、端粒酶、DNA微卫星和角蛋白CK18、CK19和CK20以及LewisX抗原等。
2.浅表性膀胱癌的治疗经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）是浅表性膀胱癌的标准治疗方法，同时也是一个重要的诊断步骤，通过TURBt 可以提供膀胱肿瘤的组织学类型、肿瘤细胞的分级、病理分期和肿瘤细胞的浸润方法，区分膀胱癌复发和进展的危险性，为下一步治疗提供依据。
（1）膀胱内灌注治疗：膀胱内灌注治疗的目标是消灭可能的残留病灶、降低复发和防止肿瘤进展。特别是TURBt 时肿瘤细胞可能种植播散于膀胱黏膜上，所以目前一致认为TURBt 术后膀胱冲洗液转清后应立即膀胱灌注化疗一次，一组Meta分析结果显示TURBt 术后立即膀胱灌注一次表阿霉素、丝裂霉素C、噻替哌或pirarubicin可降低复发危险39%，各种药物之间的效果无明显差异，但电切创面大或膀胱冲液红时要暂缓膀胱灌注化疗，一般认为TURBt 术后6小时内即应立即开始，多数作者同意TURBt 术后膀胱冲洗液转清后即可进行膀胱灌注化疗，噻替哌分子量小，易吸收，应用于TURBt 术后立即膀胱灌注要注意。
如何提高膀胱灌注化疗的效果：研究提高丝裂霉素C的膀胱灌注化疗效果的报道最多，方法有消除膀胱内残余尿（B超确认）、隔日开始禁饮、用丝裂霉素C40mg溶于20ml生理盐水中提高丝裂霉素浓度，和口服碳酸氢钠碱化尿液延缓丝裂霉素的降解，综合应用这些措施后无瘤生存率提高1倍，其他可以使用的方法有膀胱灌注化疗前口服20μgdesmopressin和避免饮用咖啡因或有利尿作用的其他饮料，有膀胱刺激症或膀胱容量过小不能憋尿达1小时以上者，可用膀胱解痉剂或镇静剂。除碱化尿液只对丝裂霉素有效外，上述提高膀胱灌注化疗效果的措施均可用于其他膀胱灌注药物上。
选择膀胱灌注化疗还是膀胱灌注卡介苗（BCG）免疫治疗：经尿道膀胱肿瘤电切后立即或尽早膀胱灌注一次化疗药物对预防膀胱肿瘤的复发非常重要，许多临床医生还没有接受这一观点，在这后6—8周的诱导期膀胱灌注治疗选用化疗药物还是BCG，不仅取决于医生对治疗方法的个人态度偏性，更重要的应该对每一位患者具体的治疗效果与风险进行综合评价，膀胱灌注化疗药物的副作用比膀胱灌注BCG小，约5%的BCG 灌注患者可能出现严重的全身感染，膀胱灌注化疗药物失败并不降低膀胱灌注BCG的疗效，另外，像多灶或多发的低或中分级的乳头状Ta期等中危特征患者膀胱癌进展的风险仅2%，综合考虑以上情况，选择膀胱灌注化疗来预防大多数中危膀胱癌复发是最合适的方法。
如何实施诱导期膀胱灌注化疗：膀胱灌注化疗的开始时间、间隔时间、留置时间、剂量和疗程等具体实施细节常由经验决定，各种化疗药物之间相对统一。膀胱灌注化疗药物常用丝裂霉素C、阿霉素、表阿霉素、比柔吡星等，各种药物之间疗效相近。方案常用每周1次共6—8次，也有用12次的，但后6—8次改为每2周1次，膀胱内留置2小时达到的疗效最大，超过2小时由于药物浓度被尿液稀释往往已达5—10倍以上，不可能再渗入膀胱黏膜，所以没必要。
膀胱内灌注BCG 免疫治疗：对于低危和中危非肌层浸润性膀胱癌，经尿道电切除后选用膀胱灌注化疗药物还是BCG 都可以，但对于高危非肌层浸润性膀胱癌，灌注BCG的疗效肯定比化疗药物好，在术后立即灌注一次化疗药物后，乳头状肿瘤BCG 预防复发的效果比化疗药物好1倍，原位癌患者BCG 疗效达70%，而化疗药物仅50%，近期一组Meta分析结果显示：（1）在高危患者中BCG的相对优效性最明显；（2）BCG 疗效最大必须维持治疗1年以上；（3）在以前膀胱灌注化疗失败的患者BCG 疗效更好。更为重要的是，膀胱灌注BCG 可以预防肿瘤进展，没有一种化疗药物膀胱灌注有预防肿瘤进展的作用。
膀胱灌注BCG的开始时间、剂量和方案等大部分由经验决定，经尿道电切除后至少7—10天后才能开始膀胱灌注BCG，过早开始BCG膀胱灌注治疗易引起全身播散BCG 败血症。
对于多灶性或范围大的膀胱肿瘤，有些学者认为要等到TUR 后至少3—4周，待血尿完全消失后才能开始BCG 治疗。诱导期至少每周1次共6次，也有8次或12次方案。膀胱内留置2小时。在膀胱灌注化疗时，预防膀胱过早排空的各种方法同样适用于膀胱灌注BCG 治疗。国外各种厂家的BCG 菌株未显出明显的疗效差别。适当降低剂量可减轻副作用，提高依从性，各种BCG 方法至少有2个方面相同：（1）BCG 初治失败后复发的膀胱肿瘤如未进展仍可用BCG 治疗；（2）维持治疗至少1年以上，常用维持治疗方案有两种，一是每月1次共3年，另一种是在3和6个月时用每周1次共3次的小循环，以后每6个月1次重复这样的小循环，最好时间达3年，当出现BCG 副作用患者不能耐受时，可以降低BCG 剂量或延长间隔时间，如从间隔1周延长到2周来提高依从性。
膀胱灌注治疗失败怎么办：膀胱灌注治疗进展虽大，许多非肌层浸润性膀胱癌患者最后仍会复发，中危和高危患者用膀胱灌注化疗后复发者可改用BCG 治疗，BCG 治疗失败者，肿瘤如无进展可以再试用BCG 治疗，效果可达20%—30%，像伴原位癌的T1G3患者应选择根治性膀胱全切，因为若不进行根治性膀胱全切，3—5年内有30%—50%的患者会进展成肌层浸润性膀胱癌，再次使用BCG 又复发者不主张使用BCG，不适合或拒绝做根治性膀胱全切者，可选择挽救性膀胱灌注治疗方案。
挽救性膀胱灌注治疗方案：干扰素是自然糖蛋白，它能介导宿主免疫反应如刺激巨噬细胞、释放细胞因子、增加NK细胞活性和激活T和B淋巴细胞，α 干扰素膀胱灌注耐受性好，局部刺激症状轻，偶有低热或流感样症状，α 干扰素膀胱灌注疗效呈剂量信赖性，在10MU以下效果很小，最大疗效要在50MU 以上，原位癌患者BCG治疗失败后应用α 干扰素1年有效率在15%—20%，2—3年在12%左右。
α 干扰素联合BCG是BCG 治疗失败后的另一个挽救性治疗方案，低剂量BCG 加50—100MU α 干扰素膀胱灌注治疗，2年有效率在50%—60%，诱导治疗用2个周期，在3、6、9和15个月时分别用每周1次共3次的短疗程一次。
有希望的新的膀胱内治疗方案：丝裂霉素C温热疗法（mitomycinCthermotherapy）用一特殊微波天线Foley 尿管，灌注丝裂霉素C（MMC）时通过微波天线加温，随机临床试验表明，在24个月时单用MMC组的复发率为57%，MMC温热组为17%。eMMC（electromotiveintravesicalMMCtherapy）是另一个增加化疗药物组织渗透性和治疗效果的膀胱灌注治疗方案，eMMC疗效可与BCG 初治时的疗效相当。
早期使用的光敏剂photofrin光动力学疗法由于局部及皮肤毒性大，使光动力学治疗膀胱肿瘤的进展不大，随着新的光敏剂出现和技术上的改进，近期这方面研究又成了热点，一组口服光敏剂5aminolevulinic acid（ALA）的光动力学研究表明，在24例BCG 治疗失败的膀胱癌患者的中位随访期36个月中，5例CIS有3例，19例乳头状肿瘤中有4例获得无瘤生存，另一组用ALA的31例平均随访23.7个月，16例无复发，10例BCG 治疗失败者4例无复发。用新的光敏剂做光动力学治疗耐受性好，膀胱刺激症状和血尿等副作用轻。但这些新的膀胱内治疗方法仍然局限在少数，特别是进行临床试验的医疗中心进行。
3.肌层浸润性膀胱癌的治疗和淋巴清扫范围
根治性膀胱切除和淋巴结清扫是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法。根治性膀胱切除包括切除膀胱及周围的脂肪淋巴组织，男性还应包括前列腺和精囊，女性包括子宫和双侧卵巢。标准的膀胱癌淋巴结清扫范围包括髂血管分叉开始的髂外血管处，外侧至生殖股神经，远侧至旋髂深静脉和Cloquet 淋巴结，后至闭孔血管、闭孔神经和闭孔淋巴结。扩大的淋巴结清扫范围向上至髂总血管，腹主动脉和下腔静脉下段及分叉，有的要求到肠系膜下动脉处，还要包括骶岬前的骶前淋巴结。
由于膀胱癌易复发，膀胱部分切除术仅限于单发的少数肌层浸润性膀胱肿瘤，并且要求周围至少可以切除2cm以上、其后所剩膀胱容量不会过小，有时还须与新辅助化疗或放化疗配合，术后应终身定期随访膀胱镜。
4.新辅助化疗和辅助化疗
肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术前行2—3个疗程的化疗，可以使5年生存率提高5%，铂剂为主的联合化疗可提高5年生存率约9%，但即使按提高9%计，也只是接近1/10，这是否等于说其他9/10的病人的新辅助化疗是多余的呢？值得探讨。常用的新辅助化疗方案有CMV（甲氨蝶呤、长春新碱和顺铂）、MVAC（前方案加阿霉素）和GC（吉西他滨和顺铂）。辅助化疗在肿瘤侵犯到膀胱周围脂肪组织、直接侵及邻近器官（pT3和pT4）或有淋巴转移时（pN+），有提高生存时间的作用，化疗方案常用CMV、MVAC或GC方案，治疗3个疗程。
5.保留膀胱的多重治疗方法治疗肌层浸润性膀胱癌
