卡利卡特位于今印度喀拉拉邦北部，是古代印度西海岸的贸易中心，中国史籍上称“古里”，郑和下西洋时曾多次到过此地，约比达·伽马早80年。当葡萄牙人到时，当地人还向他们讲述过有关郑和船队的事，但中国在卡利卡特的商船和人员已经很少了。当时的卡利卡特商业贸易特别发达，世界各地商人在此沿岸一带开设货栈。中国的丝绸和印度的棉布堆积如山，胡椒、丁香和肉桂等香料装满仓库，樟脑、松香等药材随处可见。在宝石商人面前的凉席上，摆放着各种色彩斑斓的宝石，有锡兰的蓝宝石、缅甸的红宝石、绿宝石和印度产的各种宝石，还有各种珍珠项链和经过加工的金银手饰，真是五光十色，琳琅满目。
达·伽马很想拜会当地的王公——萨莫林，当时萨莫林住在郊外的别墅里。5月22日，达·伽马派代表去见萨莫林，向他转述了达·伽马求见的意愿。萨莫林同意接见，并赠与来使许多贵重礼物。5月28日，达·伽马亲自率领13名随从，前往王宫谒见萨莫林，他自称是葡萄牙国王的特使，奉命前来与卡利卡特建立友好关系，王公在宽阔的大厅里热情地接待了他们。第二天早晨，达·伽马派人给王公送去见面礼，其中包括一些条纹布、红帽子和白糖，这些礼物不值钱，受到了接待官员的取笑，王公当然也对此表示不满。达·伽马感到沮丧，要求再次拜见王公，但见面时，王公的态度已相当冷淡，并责怪他礼品太轻。达·伽马狡辩说，这只是他这个穷光蛋的一点心意，葡王的礼品还未运到，那一定非常贵重，并再次表示希望与卡利卡特建立友好的商业、贸易关系。葡萄牙人航海探险的目的非常明确，就是首先通商贸易，继而扩张殖民。
达·伽马一行的行动引起了城里阿拉伯商人的注意。卡利卡特的阿拉伯商人最多，加上当地居民多为穆斯林，他们似乎有左右朝政的力量。阿拉伯商人很快就意识到来者不善，葡萄牙人将会是自己在商业上的可怕的竞争对手。不久，葡萄牙人在非洲东海岸的暴行也传到了卡利卡特，在阿拉伯商人的煽动下，王公考虑到自己的利益(大宗的阿拉伯商人所交的关税)和当地穆斯林的影响，决定对达·伽马的要求不予理睬。5月30日，当达·伽马第三次谒见王公时，王公的态度极为冷淡。达·伽马碰了一鼻子灰，只好带着随员沮丧地回到舰队停泊地。此时，天气已黑，海面卷起一阵疾风，掀起很高的浪头。达·伽马坚决主张所有葡萄牙人都回舰队去，但随同而来的王公官员借口风大不赞成这样办。次日清晨，他还不同意拨给达·伽马一行船只，反而建议要大船更靠岸近些。此举引起达·伽马的怀疑，并予以拒绝，结果达·伽马的住所被围，他本人及随员都当了俘虏，失去了行动自由。城内的阿拉伯人更是趾高气扬，声称要把他们统统杀死，幸亏王公派出的看守保护了他们。6月2日，达·伽马同意卸下一部分货物在岸边后，才获准乘小船返回舰队。
由于葡萄牙人的货物没有什么值钱的东西，引起了当地阿拉伯商人的嘲笑，不过王公准许这些葡萄牙人在卡利卡特的街道上零售他们的货物。虽然每天前来问津的顾客不多，更没有做上大宗买卖，但经众多水手两个月的努力，还是用他们带来的货物换取到了一些香料、肉桂和宝石等贵重的物品。到了8月，有些货物还没有完全脱手，而水手们想家的情绪越来越强烈，卡利卡特的环境也越来越不利他们呆下去。此时，达·伽马看到印度的新航路已打通，买卖也做了，主要目的已达到，就决定准备启程回国。
启程之前，达·伽马派代表去见卡利卡特王公，要求王公准备一份厚礼送给葡王。王公不仅拒绝了达·伽马的无礼要求，反而要求葡萄牙人缴纳一笔高额关税，否则他们休想离港。达·伽马心急如焚，但灵机一动，决定用扣押人质和武力逼迫王公就范。几天以后，达·伽马邀请一个当地名流代表团来舰队参观，然后把他们全部扣为人质(其中包括卡利卡特的6名权贵)，并威胁王公说，如果不让离港，他们就把这些人质带走，甚至处死，且扬言以后要对卡利卡特进行报复。王公被迫释放了被扣留的葡方代表，同意他们免税离港，并表示愿与葡萄牙建立商业往来，但仍扣压着达·伽马一行留在岸上未卖完的货物。达·伽马也只释放部分人质，声称货物全部上船，他就全部放人。王公不甘心受辱，故意拖延时间，暗中却联络其他领邦力量，准备共同对付葡萄牙人。然而，这点诡计怎么能瞒过达·伽马呢？他立即召开船长会议，决定马上启程回国。
1498年8月29日，达·伽马带着香料、宝石和被扣留的印度人质，踏上了归国的航路。归途也一样充满艰难险阻，特别是在印度洋上，由于伊本·马德内德在卡利卡特神秘失踪，没有了领航员，航路不熟。这时东北季风尚未形成，印度洋上风平浪静，航速缓慢，行驶在今索马里沿岸时，还不断遭穆斯林海盗的袭击。坏血病猖獗，淡水和新鲜食物奇缺，人员损失严重，死亡数十人，活着的也浑身无力，甚至懒得赶跑爬在脚底下的老鼠，每逢海盗袭击，都要付出很大努力才能把他们赶走。1499年1月，船队终于再次来到了马林迪，和上次一样，他们又受到热情友好的招待。在此，船队作了调整，圣拉斐尔号破坏严重，达·伽马下令将它烧毁，其船员分配到其他两船上。以后的航程基本上一帆风顺，在佛得角附近遇风暴，船队被打散。比利号在船长凯尔奥指挥下，于1499年7月10日率先返回里斯本。旗舰于8月初抵首都，达·伽马为照看病重的哥哥保罗在亚速尔群岛上岸。后来，保罗死在岛上，达·伽马料理完保罗的丧事，于8月底赶回里斯本。
达·伽马的归来受到国王和举国上下的欢呼，他被当作英雄看待。葡王授予他“印度洋海军上将”的称号，并赠给大笔财产，年富力强的达·伽马可谓是名利双收，春风得意。然而，出发时的170多人只回来了55人，就在宫廷狂欢乱舞时，在海边简陋的房子里却传来阵阵痛苦的哭泣声，他们的儿子、丈夫现已永远沉睡在那遥远而不知名的海底。他们也是印度新航路的开辟者，但作为无名英雄却无法分享一点荣誉和财富，只有胜利者和幸存者是最幸福的，他们不但拥有自己的，而且还占有了本该属于死者的荣誉和财富，若是死者地下有灵，不知如何感想。据说船队带回来的宝石和香料转手出售后，获利是其成本的60多倍。难怪寻找印度新航路吸引着欧洲人这么大的兴趣。
达·伽马归国不久，为了巩固新发现的航路，并利用它谋取高额的商业利润，葡王又派了一支庞大的舰队前往印度。舰队所带回的香料、宝石再次获得巨额利润，但葡萄牙水手在卡利卡特遭到了穆斯林的袭击，40多人被杀。
为了复仇，1502年初葡王曼努埃尔一世再次派达·伽马统辖一支混合舰队，远征印度。此行的目的已不再是纯粹的探险和做生意了，而是带有殖民掠夺的性质，不但要扫除沿途的任何反抗势力，而且还要打垮印度洋上的阿拉伯人和印度人的舰队，远征舰队由三部分组成：达·伽马亲率一支由10艘大船组成的主力舰队直扑印度；他叔父苏雷特指挥的分舰队担任截击阿拉伯海中阿拉伯船只的任务；另一支分舰队由他侄儿伊斯瓦指挥，停泊在印度西海岸，保护在那儿的葡萄牙人商站。
4日，达·伽马的舰队出发了，一路上耀武扬威，杀气腾腾。那些曾对葡萄牙人表示不友好的港口和城市纷纷遭到达·伽马的报复，或出赎金，或被炮击。到达马林迪后，达·伽马改变以往的航线，不直接穿过印度洋，而改为更靠近岸航行，10月初抵达印度西海岸，达·伽马一伙在这里犯下了令人指挥的罪行。10月11日，葡萄牙人在果阿附近的海面上捕获一艘驶往卡利卡特的阿拉伯商船，船上载有300多从麦加朝圣回来的穆斯林。达·伽马下令把船上财物抢劫一空，将船上的男女老少统统关到封闭的船舱里，然后放火焚船，绝大部分人被活活烧死，仅有20名男童免遭毒手，殖民者的凶残暴露无遗。许多年后，一名曾参与此事的水手回忆当时的惨象时还感到不寒而栗。10月30日，舰队抵卡利卡特港，当地王公看到这支可怕的舰队，吓得惊慌失措，立即派代表向达·伽马表示友好，并保证赔偿葡萄牙的一切损失，严惩袭击葡萄牙人的祸首，但傲慢的达·伽马蛮横地拒绝了这一请求。当天下午，达·伽马下令把38名上船送土产的印度渔民抓起来，倒挂在桅杆上，将他们活活吊死，然后，惨绝人寰地把他们的手、耳、鼻子和头一起砍下，装进舢板，抛入大海。王公派出的和谈代表也未逃脱厄运，他的双手、耳朵和鼻子被割下后，挂在其脖子上，被用舢板送到岸边。达·伽马觉得还不解恨，又下令炮轰卡利卡特，封锁其港，然后自己率部分舰只南下柯钦，与当地统治者签订了不平等条约。1503年2月29日，达·伽马率满载香料、黄金和宝石的船队踏上归途，10月11日抵里斯本。
达·伽马这次远征除带回大量财物之外，还与印度一些港口城市缔结了通商条约，为以后葡萄牙在印度建立商业据点和殖民地奠定了基础。葡王对他取得的成果非常满意，给了他莫大的特权和荣誉，并封他为伯爵。嗣后，这位“印度洋海军上将”在环境优雅的埃武拉郊外别墅里养尊处优，过了近20年悠闲宁静的日子。
1524年，瓦斯科·达·伽马第三次出山，被国王若奥三世任命为葡属印度总督。这时的葡萄牙已在印度西海岸拥了果阿、柯钦、第乌等好几处殖民地，但由于殖民者的贪婪和腐败，更由于殖民制度的残酷剥削和压迫，葡属印度据点摇摇欲坠。眼看葡萄牙苦心经营的“东方帝国”即将崩溃，此时此刻国王又想起了经验丰富、手段残忍的达·伽马，希望他能用铁的手腕挽救葡属印度的命运。
4月初，达·伽马再次率舰队远航印度。此番航行很顺利，但到达印度海岸北纬17度14分左右时，突然发生强烈的海底地震。顷刻间，平静的海面巨浪滔天。水手们被这突如其来的凶兆吓呆了，然而老练的达·伽马却对他的船员们说：“伙计们，你们看，大海也在我们面前发抖了。”
9月中旬，舰队到达果阿，达·伽马举行了隆重的入城仪式，宣布自己为印度总督，集立法、行政和司法权于一身，并着手进行纪律整顿。他身体力行，自己首先拒绝依照惯例收取礼物。他深信，严格的纪律、严肃的执法和严厉的惩罚是能够整顿好殖民地秩序的。
刚上任几天，达·伽马就发现一些贵族军官私售军火给阿拉伯人，而且还发现前任总督严重的舞弊行为。达·伽马采取了坚决、毫不留情的措施，严惩了违法的军官，逮捕了前任总督，并将其押解回国。达·伽马的治理整顿很快就产生了效果，果阿的混乱秩序有了显著改变。但达·伽马已心劳日拙，病入膏肓。他头上的恶性肿瘤，在印度炎热气候的催化作用下，最终要了他的命。1524年12月24日，瓦斯科·达·伽马在印度柯钦去世，终年64岁。
严格地说，达·伽马是开辟了直达印度的航线，但发现印度在地球上存在的人绝不是这个达·伽马，就像哥伦布到达美洲一样。在他们之前，许多人先他们而到达了印度和美洲，但是，开辟美洲航线和印度航线的桂冠，仍然当之无愧地落在了他们的头上。
