二人交战时最初不分上下，第三代火影虽被称为“最强火影”，但由于年迈体衰，
实力不如年轻时期，无法招架，只好使用当年四代目火影封印九尾的忍术——尸鬼封尽，三代目火影用两个影分身将初代火影和二代火影封印，由自己的本体封印大蛇丸，但由于在封印过程中，大蛇丸操纵草雍剑将第三代火影重创，最终未能完全封印大蛇丸，只废了他的双手，使其无法使用忍术。
他的双手被废掉后，失去了使用忍术的能力（因为绝大部分忍术皆要以手结印和提炼查克拉才能使出），只好带领音忍撤退。
砂忍后来才知道真正的风影已被大蛇丸暗杀，就跟木叶重订和约。大蛇丸这场“木叶崩溃计划”，最终以失败告终。
大蛇丸为了治疗双手，他和手下兜主动去短册街找三忍的医疗圣手-纲手请求诊治。
由于纲手态度强硬，大蛇丸以替纲手死去的弟弟和情人复活（即秽土转生禁术）作交易条件，并以七日为限期。七日后双方再次交涉，但纲手拒绝了大蛇丸的提议，大蛇丸和兜见状露出了杀心。同时自来也和鸣人也赶到了现场。
最初大蛇丸利用纲手怕血这一弱点稳占上风，但随后纲手就被鸣人激励摆脱了对血的恐惧，使用了创造再生，三忍展开大战。
鸣人先于三忍大战对兜使用了刚学会的忍术-螺旋丸并成功重创了兜，但自己也因体力不支而昏倒。此时大蛇丸和自来也正打得十分激烈，大蛇丸本想趁此机会解决掉鸣人，结果剑被纲手挡住，大蛇丸没能得逞。之后大蛇丸以及万蛇均被击败，大蛇丸和兜撤退。
这之后，大蛇丸因受不了原来女人身体双手被封印所带来的痛苦，故加紧派音忍四人众前往劝说佐助投靠音隐村。佐助到来前，大蛇丸不得不抛弃已无法使用双手的美丽女人身体（因转生对灵魂有损伤，所以在容器还能用时，不会轻易转生。）临时以所捕忍者幻幽丸的身体进行灵魂转生。
尽管后来音忍四人众及拥有血继限界的君麻吕彻底死亡，但成功让佐助来到音隐村，并积极对其进行培训，企图用佐助作为下一个容器。
三年后，木叶村的“新第七班”队长大和从‘晓’的蝎处得到消息，知道其派往大蛇丸的卧底将于天地桥处跟其会面，并欲籍此找到关于佐助的线索。
鸣人等人按照指示到达天地桥，却遇上了大蛇丸。大蛇丸跟因愤怒而化成四尾妖狐的鸣人进行了一场激烈的战斗(兜称这为‘怪物之间的战斗)，及后却因身躯已达极限，故带同兜及团藏派来交涉的佐井一起离开。
但大和班众人没有放弃，追踪至大蛇丸的巢穴，找出并成功劝告佐井归队。之后他们分成两队，以求加快寻找出佐助的位置。
途中佐井及鸣人一队却碰上了大蛇丸，大蛇丸跟鸣人再度交手，而鸣人却让佐井先往寻找佐助。后小樱及大和前来支援，大蛇丸不欲战斗而遁去无踪。不久，鸣人、小樱跟佐助再度见面，但佐助却不领旧情，欲把他们全部杀掉。
这时大蛇丸突然出现，出奇地阻止佐助杀死鸣人他们，因为大蛇丸认为他们还有利用价值，可替他多杀掉几个‘晓’的成员(因为大蛇丸曾是‘晓’的成员，后叛离而同时给‘晓’追杀)。佐助会意而放弃杀害鸣人等人的念头，和大蛇丸一起随风而消逝。
不尸转生的三年期限结束后，连兜的药也救不了他，大蛇丸认为是时候利用佐助的身体进行灵界转生。
另一边佐助认为大蛇丸该教他的全都学会了，他的存在对其来说没有利用价值，故先发制人，冲进其房间进行刺杀。大蛇丸也不甘示弱，现出真身白鳞大蛇，并准备进行灵界转生。然而，他却讽刺地在自己进行转生的结界内，被佐助吸收及夺去一切力量，留下一副大蛇躯壳。结果因自身极其虚弱，不敌佐助的写轮眼而被佐助吸收，灵魂与力量被完全压制。
之后，佐助与自己的哥哥鼬战斗时，由于查克拉耗尽而释放出大蛇丸，他重见天日后本欲与鼬一较高下，结果被自己苦心寻找的十拳剑封印，保命用的小白蛇也被鼬的天照烧死。
第四次忍界大战期间，佐助、重吾、水月将大蛇丸从御手洗红豆的咒印中复活，大蛇丸并自兜身上取回了自己的查克拉以及兜在这期间所掌握的情报，与佐助、水月和重吾一同去寻找“知道一切真相的人”。
之后大蛇丸在宇智波一族的南贺神社利用之前留下卷轴的内容将被尸鬼封尽封印的自己双手及前四代火影的灵魂放出，并利用附身在佐助身上的监视用白绝施展秽土转生，召唤了前四代火影；
自己则以白蛇形态逃离因施术而濒死的躯体，夺取了具有初代细胞的白绝身体，并且恢复了双臂。大蛇丸在兜的体内的这段时间想通了，连一直学习自己生存方式，处心积虑计划一切的兜都失败了，故选择帮助佐助，想要见证一个不同于自己的人生。
佐助决定阻止斑的阴谋后，大蛇丸与鹰小队剩余成员一同赶往战场治疗五影。
随后来到战场，与纲手在鸣人的回忆中看见自来也的坟墓，感到惭愧。最后与忍者联军们合力，成功从十尾人柱力宇智波带土体内抽离尾兽们。之后一只名为阿飞的漩涡状白绝在战场出现，拦住众人去路。阿飞与以三代目火影为首的忍者联军们展开恶战。
与此同时，佐助被复活的宇智波斑击倒，生死未卜。香燐想前去救治佐助，大蛇丸则劝诫香燐三人等待合适的时机再行动。后大蛇丸四人抓住时机，暂时压制住阿飞，并趁机逃出阿飞的包围圈，前去找到佐助。正当香燐三人担心是否来的及治疗佐助时，大蛇丸发现兜已经在救治佐助。一段时间后，佐助被成功救醒。
无限月读开启后，大蛇丸连同其他人一起中了此术并被神树缠绕。
最终无限月读解除，包括大蛇丸在内的所有人终于重获自由。
第四次忍战十几年后反而变得更年轻的大蛇丸由于大蛇丸已改邪归正，并且曾在第四次忍界大战中带领鹰小队剩余成员立过功，所以不用再被列入叛忍名单中，并且被允许在不涉及他人生命安全的情况下继续做实验，但仍需要被历代火影派人暗中监视。
第四次忍界大战后十几年，鸣人已经成为七代目火影，但此时却出现了冲着佐助而来的新敌人宇智波信。鸣人与佐助认为此事与大蛇丸可能有关系，于是找到大蛇丸。
大蛇丸告诉鸣人与佐助，信其实曾经是大蛇丸的实验体之一：信的体质非常特殊，对移植在自己身上的任何组织不会出现丝毫排斥反应。因此，大蛇丸在信身上移植了许多团藏在宇智波灭族事件中收集到的写轮眼，之后又将信已经移植好各种写轮眼的右臂送给团藏，作为团藏的新右臂。大蛇丸还曾用信的细胞克隆出了许多信的克隆人。后来，信带着部分克隆人们离开大蛇丸。
疾风想着这些东西，蛇叔的故事真的可以写成一本书了，经历太丰富了，我们做梦都没有想到的事情，蛇叔几乎都玩过了。疾风觉得，蛇叔的故事还在继续。
疾风觉的自来也和大蛇丸两人选择了两个不同的道路，自来也虽然很早就离开了我们，但是他的形象，在无形中，占据了我们心灵的身处，无论何时，当我们想到了自来也这三个字，都会忍不住的赞叹，敬佩，惋惜。
无论是什么样的感情，但是相信一万个人眼中，有一万个自来也的形象，但是唯一不变的就是自来也是忍界的一个英雄没有自来也，恐怕就没有鸣人的今天，游龙当归海，海不迎我自来也。走的是一种侠客路。
蛇叔呢？前期的我们几乎恨透了这个家伙，把自己的师傅给杀了这简直就是不能容忍，
但是后来通过自己的方法，走出来一个完全不同的忍者之路，人们对他褒贬不一，但是蛇叔不在乎，世界这么大，人类这么多，道路数不尽，何必在意他人的看法，这个世界是一个看结果的世界。
蛇叔用自己的成果说明了一切，看到现在的蛇叔，我们可能没有那么的恨，更多的是一种说不明的感觉，觉得这家伙真的不一般，绝对的boss科学怪人，除了杀了三代的事，
其他的事我们反复都没有太多的在意他的过往了，直觉的老人不多了，无论如何，蛇叔过着自己想要的生活了，走的是一种枭雄路，路还在继续。
我们的鼬神，走的更想是一个天才高冷的剑客之路，什么样剑客，侠之大者，不以武力服人，自身的实力又是那么的高深莫测。
