秦二世二年（前208）秋，项梁和侄子项羽在吴中反秦起义后，率八千精兵渡江北上，一路声势浩大。
他们在东阳接收了陈婴的二万义军，击杀了自立为楚王的景驹和秦嘉，攻取了襄城，到达薛地时已有十万人马。这时，却传来陈涉、吴广、周文等几个大泽乡起义领袖已相继死亡的消息，对反秦义军来说，如晴天霹雳！
项梁审时度势，认为义军唯有联合起来才有出路。于是，他派人召集陈的吕臣、鄱阳的英布、韩的张良、楚的陈婴、刘邦等全国多路反秦力量，齐集薛城，谋划对策。
会上，项梁接受居巢人范增的建议，恢复故楚国，立楚王的后人为王，替六国报仇，凝聚天下人心，同暴秦展开决战！
随即，项梁命令部下四处寻访，终于找回了流落在民间，已沦为牧羊人的楚怀王孙子单名心，为迎合百姓，仍称他为楚怀王，奉为天下共主，正式建立起楚国。项梁自号武信君，任命陈婴为上柱国，负责怀王和都城盱眙的护卫。还以范增为军师，摆出正面防守，侧面进攻的态势，与秦军战斗。
项梁首先带兵冒雨攻克了戚县，进攻亢父，和齐国田荣、龙且二人合兵救东阿，大破秦将章邯，迫使章邯收拾败兵，退守濮阳。
在项梁的麾下，最充满活力、最受拥护的就数项羽、刘邦二支队伍。按照项梁的要求，他们放弃了濮阳，转而率军攻定陶，急行军二百里，突然袭击雍丘，大破秦军。项梁则引兵自东阿向西进攻，又在定陶把秦军打得大败。
然而，一连串的胜利，众将士对项梁崇敬万分，也使得一直谨慎的项梁滋生了骄傲情绪。自以为章邯秦军没有多大的战斗力，踏破秦关已为时不远。他对自己军队的松散状况毫不加节制，士兵懒散，喝酒划拳取乐，任由士兵们胡作非为，而章邯连日增兵，伺机报复，于十月底，夜间偷袭，大破楚军于定陶，项梁不幸被秦兵斩杀！主帅一死了，楚军大乱，大多数士卒在混乱中被杀，没死的，仓皇逃去！
