因为良性前列腺增生是多因素发病和不同的发病原因，故而对它的治疗应针对疾病中不同的细胞成分。联合应用非那西汀和间二氮杂萘α1肾上腺能受体阻滞剂方法可因雄激素依赖性前列腺上皮细胞由于雄激素缺乏诱导凋亡作用，再加上间二氮杂萘诱导基质平滑肌细胞凋亡作用起到很好的临床疗效。最近McConnell报道这种联合治疗疗效喜人。
良性前列腺增生药物治疗的长期临床试验确立了联合治疗是延迟良性前列腺增生临床进展的最佳方法。这试验发现加有多沙唑嗪对良性前列腺增生治疗组，它的进展可延迟近3年的临床疗效，与早期实验发现多沙唑嗪的凋亡作用持续36个月相符。
实验和临床证据提示，多沙唑嗪和特拉唑嗪对前列腺平滑肌细胞的诱导凋亡作用，是这此药物对改善良性前列腺增生病人下尿路症状长期疗效的分子学机理。这一凋亡作用的介导并非依赖于α1肾上腺能受体阻滞，更可能的是间二氮杂萘核的直接作用。具体机理正在进一步研究。除了松弛前列腺平滑肌外，用间二氮杂萘类α1肾上腺能受体阻滞剂多沙唑嗪和特拉唑嗪治疗良性前列腺增生病人，还能通过诱导凋亡抑制前列腺生长。这些证据提供了良性前列腺增生进展和长期疗法的新的分子学基础。
4.多沙唑嗪和特拉唑嗪抑制前列腺生长
因为临床上对多沙唑嗪治疗进展性良性前列腺增生的疗效维持较长，单用阻断α 受体的降低前列腺平滑肌张力作用不能解释，提示除了平滑肌松弛，还有其他机理。近年来，快速演化的证据预示，多沙唑嗪诱导的前列腺平滑肌细胞凋亡，可能是临床病人对多沙唑嗪治疗良性前列腺增生长期疗效的机理。
（1）多沙唑嗪诱导凋亡：多沙唑嗪诱导的前列腺组织凋亡对良性前列腺增生病人症状有效的第一份证据，来源于对一组56—76岁的症状性前列腺增生病例的研究。对该组用多沙唑嗪治疗，治疗前，2和19个月后分别行前列腺穿刺，组织标本行Ki67免疫组化染色测核抗原，用TUNEL法检测核糖体DNA碎片，用平滑肌α 肌动蛋白肌凝蛋白免疫反应法测定平滑肌细胞含量，确定多沙唑嗪对腺上皮和基质平滑肌细胞的增殖活性的影响作用。
治疗前的前列腺增生组织活检标本显示，在上皮或基质平滑肌细胞的凋亡活性很小。相反，多沙唑嗪治疗后3个月，在前列腺平滑肌细胞的凋亡活性显著增加。虽然有明显的影响凋亡作用，但用Ki67免疫染色法检测发现，前列腺上皮或基质平滑肌细胞的细胞增殖动力学没有明显变化。
治疗后2个月就有明显的基质细胞的凋亡诱导作用，3个月时最高达到15%。4—5个月后虽稍有下降，在12个月时凋亡指数仍明显增加。14个月或更长时间后，基质细胞的凋亡指数下降，可能反映了平滑肌细胞的减少。多沙唑嗪治疗后4—5个月时，腺上皮的凋亡增加达到最大，随后无明显变化。
免疫反应法检测前列腺基质α 平滑肌肌动蛋白在治疗前是高的，多沙唑嗪治疗后3个月就降低，治疗后11个月进一步降低。多沙唑嗪治疗19个月的定性分析研究发现，前列腺基质α 平滑肌肌动蛋白表达，在4个月时α 肌动蛋白免疫反应细胞减失近50%，到11个月时大于80%平滑肌细胞丢失。α 平滑肌肌动蛋白的进行性下降与纤维肌基质退化相平行。
多沙唑嗪介导前列腺平滑肌细胞的诱导凋亡与BPH的AUA症状评分呈负相关。这与用α1肾上腺能受体治疗后临床反应和BPH组织内平滑肌细胞比例直接相关的研究结果相一致。因此，多沙唑嗪诱导的前列腺基质退化是因凋亡增加，而非细胞增殖减少。这也与鼠BPH模型中用多沙唑嗪治疗后凋亡的上皮细胞数明显增加，和对前列腺上皮细胞增殖缺乏影响的结果相一致。
其他研究也证实多沙唑嗪诱导的基质退化是由于凋亡增加而并非细胞增殖减少。这与以鼠前列腺增生模型行多沙唑嗪治疗中记录到的，凋亡时上皮细胞数目明显增加和对前列腺上皮细胞增殖缺乏影响的结果相一致。
随后的广泛研究证实，特拉唑嗪在对138例前列腺增生治疗中，同样有前列腺基质平滑肌和上皮细胞诱导凋亡作用，多沙唑嗪和特拉唑嗪都对前列腺上皮或基质细胞增殖没有作用。
在一组65例多沙唑嗪治疗，42例特拉唑嗪治疗和31例未治疗的对照中研究发现，上皮或基质细胞的凋亡指数在多沙唑嗪或特拉唑嗪治疗后1个月内明显增加，特拉唑嗪治疗后1—5个月凋亡增加达到最大，多沙唑嗪治疗后12—36个月凋亡增加达到最大。治疗后12—36个月，二者的凋亡指数增加相同。与此相平行，治疗后1个月基质平滑肌肌动蛋白表达明显下降，与纤维肌基质退化相一致。在9例特拉唑嗪治疗和34例多沙唑嗪治疗后，它们诱导平滑肌细胞凋亡与前列腺增生者症状评分改善相一致，两个药物在对前列腺上皮细胞凋亡与前列腺增生者症状评分间都无作用。
近年来，人们在鼠前列腺管和基底上皮及平滑肌细胞的体内外实验证实了多沙唑嗪的作用。Wilson等报道多沙唑嗪抑制上皮和平滑肌细胞系的生长，在腺管，基底和平滑肌细胞系诱导明显的凋亡，而以腺管和平滑肌细胞对多沙唑嗪的诱导凋亡作用最敏感。平滑肌细胞系表达α1肾上腺能受体，而上皮细胞系不表达α1肾上腺能受体。
因此，所见到的多沙唑嗪对腺管和基底细胞的诱导凋亡作用，是独立于肾上腺能受体介导机理的。本结论加强了多沙唑嗪和特拉唑嗪在人前列腺肿瘤上皮细胞系和前列腺平滑肌细胞系介导凋亡的证据意义。
（2）α1肾上腺能受体非依赖性凋亡——间二氮杂萘结构的重要性：用多沙唑嗪、特拉唑嗪（两个间二氮杂萘α1肾上腺能受体拮抗剂）和坦索罗欣（α1肾上腺能受体拮抗剂，但结构上无相关性），对雄激素依赖性人类前列腺癌细胞株PC3、DU145和SMC1（原代培养的人类前列腺平滑肌细胞）进行生长特性实验表明，多沙唑嗪和特拉唑嗪因诱导凋亡明显降低了前列腺癌细胞株PC3的生存能力，可只有多沙唑嗪诱导明显的前列腺癌细胞死亡。相反，坦索罗欣对前列腺癌细胞株PC3和DU145的生存能力无作用。这两个间二氮杂萘α1肾上腺能受体拮抗剂也对雄激素依赖性前列腺癌细胞LNCaP诱导凋亡。
与非治疗的对照组相比，多沙唑嗪治疗后2天，前列腺癌细胞株PC3的凋亡细胞数目明显增加达到11.6%（对照组1.1%；P＜0.01），平滑肌细胞SMC1达到17.8%（对照组1.8%；P＜0.01）。
凋亡作用持续，3天后达最大，前列腺癌细胞株PC3和平滑肌细胞SMC1分别达到19.4%和28.5%。与在良性前列腺增生时的临床发现相一致，多沙唑嗪和特拉唑嗪对前列腺癌细胞的增殖无明显影响。
二药对人类乳癌细胞MCF7也能降低生存能力，而对人类膀胱和人类结肠癌细胞无效，预示这种凋亡作用可能针对激素依赖细胞。而在人类血管平滑肌细胞，多沙唑嗪通过α1肾上腺能受体非依赖机理抑制细胞增殖，没有诱导凋亡。
用酚妥拉明抑制多沙唑嗪和特拉唑嗪对α1肾上腺能受体的作用，不能破坏它们的对人类前列腺癌细胞或平滑肌细胞的凋亡作用，结构不一样的选择性α1肾上腺能受体拮抗剂坦索罗欣，缺乏对前列腺癌细胞的生物作用，提示多沙唑嗪和特拉唑嗪对这些细胞株的凋亡作用是非依赖于对α1肾上腺能受体的拮抗作用。另有证据揭示非肾上腺能诱导凋亡机理：两株人类前列腺癌细胞PC3和DU145不表达α1a肾上腺能受体mRNA，但易感于多沙唑嗪的凋亡作用。前列腺癌细胞株DU145转染介导的α1肾上腺能受体过度表达，对α1肾上腺能受体拮抗剂的凋亡反应没有作用。因此，现有资料强力支持凋亡局限于间二氮杂萘α1拮抗剂，这些药物的凋亡作用非依赖于α1肾上腺能受体。
（3）多沙唑嗪介导的凋亡和前列腺肿瘤生长的抑制：现已建立了多沙唑嗪介导的前列腺癌细胞凋亡和前列腺肿瘤生长抑制的体外实验。结果提示多沙唑嗪的凋亡促进作用可抑制前列腺癌细胞肿瘤基因生长。多沙唑嗪对前列腺癌细胞凋亡作用的现象因发现CAS3诱导而被证实。CAS3是个胱氨酸蛋白酶，通过清除特异性关键蛋白（如二磷酸腺苷核糖体聚合酶），能引导细胞进入死亡瀑布程序中。
Walden等报道，多沙唑嗪对良性前列腺基质和上皮细胞及雄激素非敏感性前列腺癌细胞PC3系细胞株，都能引起CAS3激活引导的凋亡特征性形态学改变，因为加入去甲肾上腺素对结果不影响，而证实是非肾上腺能的特征。同时证实多沙唑嗪降低局部粘附激酶的表达，后者在细胞粘附中是关键蛋白，降低vimentin（波形蛋白）表达，它是一种主要细胞结构蛋白，在抑制caspase介导的凋亡中有重要作用。
二、临床问题
1.良性前列腺增生治疗的金标准
良性前列腺增生（BPH）病人就医的主要原因是前列腺增生的症状引起烦恼和下尿路症状、降低生活质量。BPH国际委员会强调治疗应针对症状烦恼的程度。美国泌尿外科学会提出了量化症状指标、烦恼指数、生活质量指数和尿路问题指数。
（1）经尿道前列腺电切术（TURP）的临床疗效和不良反应：TURP是治疗有下尿路症状的良性前列腺增生的最常用方法。近10年来，药物治疗病人明显增加，特别是α1肾上腺能受体拮抗剂，但并非所有人都能从药物治疗受益，许多患者仍需手术治疗。几十年来，TURP是治疗良性前列腺增生的金标准，但术后1个月内仍有0~0.8%的死亡率，1年内的死亡率达到2.8%。术中并发症率6.9%—14%，主要是出血和切穿。术后30天内的并发症率9.5%—18%，仍主要是出血，可伴有血块，引起再次手术和输血。晚期并发症是尿道狭窄和膀胱颈挛缩，12个月内发生率可达11.2%。
（2）TURP的对药物治疗后的前列腺手术的影响：由于药物治疗常能缓解良性前列腺增生患者的临床症状，因此手术治疗时间明显比没有药物治疗者延迟，而前列腺的重量也增加，此时再行TURP是否会影响手术疗效呢？针对这一问题有人进行研究，发现外科治疗前接受药物治疗的患者，其切除前列腺的重量比没有接受药物治疗者的重量明显增加，使TURP手术时间也有所延长，但由于手术技术的完善，手术相关合并症的发生率无明显增加，仍很安全有效。
（3）TURP治疗对性功能的影响：最新研究报道发现，TURP对BPH患者的勃起功能没有负面影响。相反，TURP手术前具有性活动的BPH患者，其性功能在TURP术后不但得到了改善，并且在长达12年的观察期间能够维持其性功能。
（4）前列腺大小对TURP的影响：一般认为TURP仅限于前列腺体积较小的BPH患者。但是随着手术技术的改进，对前列腺体积的限制逐渐放宽。对60g以下和以上组的研究发现，两组的平均手术时间分别为61分钟与81分钟，术中输血率分别为9%与11%，平均尿管留置时间为2天与3天，尿路感染等合并症的发生率分别为24%和28.4%，各项结果均没有统计学差异。手术后1年随访时发现，两组间在疗效方面没有明显差异。结果证实TURP手术对前列腺体积超过60g的患者仍然是安全有效的治疗方法。
（5）TURP，接触式激光前列腺切除术和电气化术治疗的比较：由于TURP仍有一定的并发症，为了减少这些不良反应，近10年来出现了许多手术方法，以减少不良反应，保持治疗效果。接触式激光前列腺切除术和电气化术是两个疗效很好的治疗方法，这三种方法的治疗结果已有报道：在最大尿流率、膀胱容量和梗阻级别及其他有关指标上，相差无几。
2.临床应用其他微创技术治疗良性前列腺增生
男性最大的不适和疾病来源于老年的前列腺，50岁以上病人需外科治疗的前列腺增生和前列腺癌非常多见，而前列腺是个非必需的器官，失去功用后对于部分或全部消除疾病症状特别适合。
为取代金标准的外科治疗，近10年来出现了许多新型和明智的消除前列腺组织的方法。这些新技术利用了最新进展的热疗和冷冻，和独特的化学和酶运用理念，这些微创技术的最大益处在于明显缩短病人的康复时间和减少并发症。
（1）冷冻手术：冷冻手术依赖于快速冰冻，慢慢融化和冰冻融化循环反复。当温度降低时，细胞外水结晶，形成细胞外液高渗环境，将水从细胞内抽出。细胞外冰晶增多，压迫失水的细胞膜，引起细胞严重损害。细胞脱水和溶液浓缩的影响叫做溶液作用性损伤。此时损害仍可逆。当细胞内冰形成时就成为不可逆了，常在迅速冷冻时出现（每分钟下降几摄氏度）。纯水在0℃结冰，但细胞外液在近—8℃时结冰。—15℃时细胞内液开始结冰，—50℃时所有代谢过程停止。
对组织损害最大的是冷冻速率和最低温度。冷冻速率应尽可能地快速，但融化速率加上最低组织温度是主要的破坏因素，应尽可能地缓慢。冷冻融化循环反复是有效治疗的关键。
（2）热疗：温度升高引起细胞死亡的确切机理尚不明了，可能包括直接杀死细胞，改变血流，神经和肌肉组织损伤。前列腺热疗温度在42—45℃，当温度高于45℃时出现疗效，但前列腺组织热疗消融需要高于50℃，作用30分钟。仅暴露于这一温度的组织因细胞膜和再生机构的破坏导致不可逆损害。极度高温可引起迅速地凝固坏死，血管凝固和接触组织大块破坏。较低的温度不保证引起确切的组织损伤。
血液流动是热疗效果的关键因素，因它能快速散热。在前列腺热疗后血流加速引起血管阻塞和出血，导致缺氧、营养物缺乏环境，阻碍细胞修复反应，干扰热耐受的产生。有人提出热疗的临床效果归因于α 受体和感觉神经的神经功能失去和平滑肌损害。
