在王明提议下，1937年12月9日至14日，中共中央在延安召开政治局会议。会上，王明作了题为“如何继续全面抗战与争取抗战胜利”的报告。报告中，王明批评了中央洛川会议的正确方针和政策。王明认为过去太强调解决民主、民生问题，不能再提改造国民党政府的口号。他反对关于国民党内有左、中、右三种势力的提法，认为只有抗日、亲日之分。他否认统一战线中的独立自主原则，主张一切经过统一战线，一切服从统一战线。他反对提国共两党谁吸引谁的问题，主张共同负责，共同领导。这些主张，显然与毛泽东有着明显不同，但由于王明声称他所传达的是共产国际和斯大林的指示，“尚方宝剑”在手，大多数与会者表示赞同。毛泽东虽然也作了辩白和解释，但还是采取了忍让态度。
会上，王明和毛泽东关于抗日民族统一战线的解释各执一词，使与会的前线指挥员不知如何回去贯彻会议精神。有些表示支持王明的主张，有些采取模棱两可的态度。这次政治局会议，由于王明搅局，造成极为严重的后果。彭德怀事后回忆说：会后，“共产党对八路军的绝对领导作用有些降低，党的政治工作也有些削弱，从而发生了个别军官逃跑和国民党勾引八路军官兵叛变的现象。同时，国民党对八路军的发展加以限制，对共产党的发展也加以限制，国民党的反动面目更加暴露。”
会议最后一天，在讨论组织问题时，王明未和任何人商量，突然提出一份中央政治局委员、候补委员名单，人选上增加了和他一同回国的康生、陈云两人，时为中央书记的张闻天的名次被降至第七名，毛泽东排在第一，王明紧跟其后，大有取张闻天而代之的意向。王明自知此举难免引起猜疑，故一再声明他决无“夺帅印”之意。
会议决定增补王明、康生、陈云为中央书记处书记，成立中国共产党第七次全国代表大会筹备委员会，毛泽东任主席，王明任书记；由王明、周恩来、博古、叶剑英组成中共中央代表团，负责与国民党谈判；由项英、周恩来、博古、董必武组成长中共中央长江局，领导南方各省党的工作。
不久，王明来到武汉。中共代表团和中共长江局召开联席会议，由于代表团和长江局领导成员多有交叉，决定合并为一个组织，对外叫中共中央代表团，对内叫中共中央长江局。长江局的委员是王明、周恩来、项英、博古、叶剑英、董必武、林伯渠，王明为书记，周恩来为副书记。在武汉，王明擅自发表《中共中央对时局的宣言—巩固国共两党精诚团结，贯彻抗战到底，争取最后胜利》一文，片面强调国共两党精诚团结。他还在中共中央已发布抗日救国十大纲领之后，又提出另外六大纲领，强调“统一指挥、统一纪律、统一武装、统一待遇、统一作战计划”。王明把持中共中央长江局，独断专行，把长江局凌驾于中央书记处之上，与中共中央公开分庭抗礼，人称“第二政治局”，从而形成王明在长江局贯彻得到共产国际执行委员会支持的统一战线路线，而毛泽东在延安贯彻自己的独立自主的统一战线政策的局面。
1938年2月，在延安召开的中共中央政治局会议上，王明竟附和国民党“只要一个军队”和“统一军令”的叫嚣，指出在军事上服从国民党的统一领导，令与会的政治局委员大感意外。为防止王明再生枝节，毛泽东在会上提出：“在今天的形势下，王明同志不能再到武汉去。”但在会议讨论中，大多数委员却同意王明去武汉，只是规定“王明同志留一个月再回来”。毛泽东这个意见没有得到贯彻，表明王明对毛泽东党内地位已经形成一定的威胁。
但事后王明没有执行“一个月再回来”的规定，到武汉后一直待到六届六中全会召开才回到延安。这又引起不少党内同志对王明的不满。
3月29日，国民党临时全国代表大会在武汉召开。王明得知这一消息，未经中共中央同意，擅自将自己起草的《中共中央对国民党临时全国代表大会的提议》送达国民党中央党部，同时报送延安一份。中共中央收到这份文件后，感到其中阐述的内容不妥，为了补救，中共中央立即起草《中共中央致国民党临时全国代表大会电》。王明收到电文后，并没有立即送达国民党，而是在会议结束后，才给中共中央复电说：“国民党临时全国代表大会已闭幕，根据政治局决议原则所写的提议书已经送达，你们所写的东西既不能也来不及送与国民党。希望你们不要再发表你们所写的第二个建议书，否则，党内党外都会产生不良的政治影响。”这件事表明，王明与中共中央分庭抗礼，在党内造成了分裂。
1938年5月26日至6月3日，毛泽东在延安抗日战争研究会作《论持久战》的演讲，批驳了“亡国论”和“速胜论”，指出抗日战争是持久战，要经过战略退却、战略相持和战略反攻三个阶段，并把游击战提高到战略地位。这是中国共产党指导抗日战争的纲领性文件。7月上旬，中共中央致电长江局，让王明在武汉出版的《新华日报》上尽快刊登。王明反对毛泽东对抗日战争三阶段的科学分析，竟借口文章太长不予登载。
就在王明贯彻斯大林意图，与毛泽东独立自主的抗战统一战线策略斗争最激烈的关头，在莫斯科养病的王稼祥归国，改变了力量对比。
九、中共六届六中全会，确立“以毛泽东为首”
1938年3月，受中共中央委托，任弼时带着中共中央给共产国际的报告大纲和请求给八路军武器援助的任务来到莫斯科，向共产国际汇报中国的情况，并递交了《中国抗日战争的形势与中国共产党的工作和任务》的书面报告大纲。在共产国际执委会讨论中，任弼时着重补充说明了中国共产党倡导的抗日民族统一战线是中国革命的第二次统一战线，并指出它同第一次统一战线的不同点，即国共两党都有武装。共产国际执委会主席团经过认真的、充分的讨论之后，通过了两个文件，一个是《共产国际执委会主席团关于中共代表报告的决议案》，一个是《共产国际执委会主席团的决定》。这两个文件充分肯定和完全同意中国共产党的政治路线，明确支持和声援中国人民全民族的抗日战争。
在莫斯科，任弼时还单独向季米特洛夫作了汇报，使共产国际对中国的情况有了了解，从而消除了很多误解和成见。
任弼时到莫斯科后，在莫斯科养病的王稼祥提出回国工作。王稼祥在莫斯科养病期间，曾向斯大林简要介绍中国共产党和毛泽东的政策方针，并说明：“毛泽东同志的主张，已经为实践证明是完全正确、很有成效的，我们全党、全军和全体爱国人民，都支持并拥护毛泽东同志的正确领导。”王稼祥的介绍，得到斯大林的理解和支持。此次任弼时来到莫斯科，王稼祥与任弼时也交流了有关意见，更加认同毛泽东的正确路线。王稼祥回国前，共产国际执委会总书记季米特洛夫又同王稼祥和任弼时谈了话，指出：应该承认毛泽东同志是中国革命实际斗争中产生出来的领袖，请告诉王明，不要再争了吧！
1938年7月，王稼祥由莫斯科乘飞机经新疆回国，带回了共产国际的上述重要指示。中共中央决定召开六届六中全会，传达共产国际指示。
此时，王明仍在武汉。王稼祥遂给王明去电，让他来延安听取并传达共产国际的指示，讨论六届六中全会的准备情况。王明一再迟延，中共中央再次让王稼祥致电王明：“请按时来延安参加六中全会，听取传达共产国际重要指示。你应该服从中央的决定，否则一切后果由你自己负责。”接到这封措词强硬的电报后，王明打点行装，立即奔赴延安。
1938年9月14日至27日，中共中央召开政治局会议，实际上是六届六中全会的预备会议。在14日的会议上，王稼祥传达了共产国际的指示和共产国际执行委员会总书记季米特洛夫的意见，明确肯定了毛泽东的抗日统一战线政策，同时指出共产国际已经明确中共中央领导机关要以毛泽东为首解决统一领导问题，领导机关要有亲密团结的氛围。
在24日会议上，毛泽东作了长篇发言。他指出，共产国际的指示是这次政治局会议成功的保证，同时又是中共六届六中全会和第七次全国代表大会的指导原则，指示的最主要点是强调党内团结。毛泽东分析了武汉即将失陷后的形势，指出抗日战争将开始进入一个新的阶段—相持阶段，抗日民族统一战线也将进入一个新的发展阶段。由于国共合作是对立阶级的政党的合作，所以斗争是严重的、不可避免的，具体表现是国民党顽固分子的摩擦和共产党的反摩擦。在最后一天会议上，毛泽东再次发言，建议在六中全会通过一个中央工作规则。这次政治局会议通过了扩大的六届六中全会的议程，决定由毛泽东代表中央向全会作政治报告。
1938年9月29日至11月6日，中共扩大的六届六中全会在延安桥儿沟召开。参加会议的中央委员和党中央各部门、全国各地区的领导干部共53人，是党的六大以来到会人数最多的一次中央全会。会上，毛泽东被推选为全会主席团成员，并在开幕式上宣布全会议事日程。
10月12日至14日，毛泽东代表中共中央政治局作《抗日民族战争与抗日民族统一战线发展的新阶段》的政治报告。报告指出，在日军占领武汉、广州后，抗日战争将过渡到一个新阶段—战略相持阶段。在抗日战争的新阶段中，抗日民族统一战线必须以一种新的姿态出现，这种新姿态就是战线的广度的发展与高度的巩固。国共两党要以长期合作支持长期战争，以至合作建国。毛泽东的这个报告，以“论新阶段”为题，发表在1938年11月25日出版的《解放》第五十七期上。其中第七部分编入新中国成立后出版的《毛泽东选集》第二卷，题目为《中国共产党在民族战争中的地位》。
11月5日至6日，毛泽东在会上作结论报告。结论报告的第三、第四部分，新中国成立后分别以《统一战线中的独立自主问题》与《战争和战略问题》为题编入《毛泽东选集》第二卷。
11月6日，全会根据毛泽东的报告通过了《中共扩大的六中全会政治决议案》、《关于各级党委暂行组织机构的决定》、《关于中央委员会工作规则与纪律的决定》、《关于各级党部工作规则与纪律的决定》等重要文件。同日，全会闭幕。
王明在会上也作了《共产党员参政员在国民参政会中的工作报告》，会议后期王明又临时要求作了《目前抗战形势与如何坚持持久战争取得最后胜利》的长篇发言。这两篇发言稿，从总体上说，王明对毛泽东的报告表示了“我都同意”的态度。为此，毛泽东指出：“王明同志在全会上表示完全同意各报告。王明在部分问题中说的有些不足或过多一点，这是在发言中难免的。这些问题已弄清楚了。王明在党的历史上有大功，对统一战线的提出有大的努力，工作甚积极，他是主要负责同志之一，我们应原谅之。”
六届六中全会召开期间，武汉失守。会议根据实际情况，决定撤销长江局，分别成立中共中央南方局和中原局，将原长江局下辖的东南分局改为东南局。中共中央对王明作了重新任命，王明留延安，任中央统战部部长、中央妇女运动委员会主任等职。
自此，王明不再独当一面，宣告了王明与中央分庭抗礼时期的终结。
十、延安整风，清算王明教条主义
中共六届六中全会确定了毛泽东在全党的领导地位，但王明的教条主义在党内，特别是在王明主持工作过的地区，还有相当的影响。
另外，虽然共产国际确认了毛泽东在中国党内的领导地位，但莫斯科与毛泽东，或者说与中国共产党，仍然是有隔阂的。这主要体现在：一、苏联不断向蒋介石国民党提供各种援助，对中国共产党领导下的敌后抗日根据地却援助甚少。二、苏联根据自己的利益，不断督促中共中央命令八路军出击日军，特别是1941年苏德战争爆发后，苏联以共产国际的名义，反复要求中共中央指示华北地区的八路军迅速采取大规模军事行动，以阻止日军向外蒙古集结威胁苏联。毛泽东对苏联不给予根据地援助自然很不满意，同时当然不会冒着自己被打瘫、不能长期坚持根据地的危险，动用宝贵的有限的八路军主力，放弃游击战争，同日军进行大规模的正面作战。而对于习惯了苏联一遇危险中国共产党就实行“武装保卫苏联”政策的共产国际来说，对于毛泽东的不配合，显然是不满的。
而在当时，在中国共产党内部，特别是在党的高级领导干部中，有相当一部分是熟悉斯大林理论教条的留苏人员，没有实际工作经验，或者实际工作经验很少，甚至在领导革命过程中犯过各种错误，仍然打着共产国际的大旗，对党的各种正确政策指手画脚。按照毛泽东的讽刺，他们“言必称希腊”，“自以为老子天下第一”，“钦差大臣满天飞”，专门吓唬那些不懂理论的工农干部和青年学生。所谓“希腊”当然是指共产国际，“钦差大臣”自然是指打着共产国际旗号的党内领导人。而“言必称希腊”，“自以为是，老子天下第一”的“钦差大臣”，最典型的当然非王明莫属。
毛泽东曾公开说：俄国人的话，不可不听，也不可全听。毛泽东认为：不从中国革命的利益考虑问题，习惯于唯莫斯科是从，一旦有个风吹草动，即使共产国际不干涉，党内也势必出现严重问题。
因此，在抗日战争进入相持阶段，外部环境相对稳定，毛泽东的党和军队领袖地位稳定下来之后，为肃清以王明为代表的“左”倾机会主义、教条主义，对80万中共党员进行一次普遍的马克思列宁主义思想教育，提高全党的马克思列宁主义理论水平，正确领导抗日战争和新民主主义革命的彻底胜利，毛泽东于1942年在延安开展了整风运动。
整风运动首先从学习和澄清历史是非开始。
1941年5月和1942年2月，毛泽东分别作了《改造我们的学习》、《整顿党的作风》和《反对党八股》的报告，号召全党反对主观主义以整顿学风、反对宗派主义以整顿党风、反对党八股以整顿文风。同年6月，中共中央宣传部发出了《关于在全党进行整顿三风学习运动的指示》，从此开始了全党范围的整风运动。
关于澄清历史是非，早在1936年9月中央政治局会议上，毛泽东就提出：对于当年用来打击苏区领导人的所谓“罗明路线”的问题，至今都还没有给予平反，这是说不过去的。为了澄清那一段历史是非，毛泽东几次找当时临时中央负责人博古、张闻天等谈话。博古、张闻天等先后表态承认错误，指出共产国际把我们这些没有做过实际工作的干部提到中央机关来，照抄照搬共产国际的指示，完全没有结合中国的实际，给党带来很大的损失。当时的其他领导人，如李维汉、邓发等也先后检讨了自己的错误。
