秦朝末年，韩国贵族后裔张良，效法荆轲刺杀秦始皇，无奈势单力孤，终至失败，遭遇追捕。慌乱中，张良逃入吕府。危急之际，吕雉将其藏入父亲棺椁中，躲过追兵。
安葬父亲后，吕雉遵父遗命外出寻找真龙天子，以圆自己母仪天下之梦。
吕雉先遇项羽，顿被项羽浑身的霸气和充满阳刚之气的男子气概深深吸引。但项羽却与虞姬一见钟情，互定终身。伤心失望的吕雉驾车狂奔，辕马受惊冲下悬崖，千钧一发之际被韩信所救。吕雉知韩信有经天纬地之才，逐劝其去投项羽，一展抱负。怎料韩信顾念虞姬昔日以两张薄饼相救之恩，而甘愿受项羽愚弄，不惜在项羽身边做了一名区区马夫。
吕雉终遇刘邦，为了达成自己母仪天下的梦想，而不惜下嫁当时还是一名秦朝小吏的刘邦，开始了一场没有感情基础，只有共同目标的政治联姻。并亲手策划导演了刘邦造反的经过。起义路上，刘邦不但应承下了与咸懿的亲事，还救下了一名寻短见的女子苏嬛，苏嬛以身相许。刘邦惹下情债，却又不敢让吕雉知道。
项羽明知韩信有大将之才，但因其喜欢虞姬而不予重用，处处压制，使韩信郁郁不得志。
刘邦顺利拿下沛县，做了沛公。
项羽叔侄势力日大，成了一方霸主。项梁听从范增挟天子以令诸侯的建议，扶楚王后裔熊米心做了楚王，号楚怀王。
为了义军生存，刘邦从张良、萧何之计去投项羽。在项羽营中，吕雉又遇韩信，二人约定在城外破庙相见。在破庙中，吕雉劝说韩信改投刘邦，遭拒。跟踪而来的刘邦误会他们有私情，这为日后的韩信之死埋下了祸根。
项梁轻敌冒进，被秦将章邯所杀。项羽要为叔父报仇，发誓杀章邯灭秦朝，决定与刘邦兵分两路进攻关中，并在楚怀王面前击掌盟誓，约定先入咸阳者为关中王。大战在即，危急关头，项羽托付韩信照料、保护虞姬。虞姬思夫心切，连做噩梦。韩信决定带她去庙里烧香拜佛。岂料楚王米心对虞姬窥视已久，在庙里布下埋伏，欲行不轨。韩信救出虞姬，不得不带她去找项羽。然而，路上出了一点意外，导致韩信为了虞姬而不得不遭受胯下之辱。
项羽因为啃了章邯这个硬骨头，耽误了时间，致使刘邦顺利包围咸阳。秦三世子婴为免生灵涂炭，率满城军民投降刘邦。刘邦进驻咸阳，秦朝宣告灭亡。项羽大怒，欲起兵攻打刘邦。项伯因是刘邦儿女亲家的缘故，替刘邦开脱，建议项羽在鸿门设宴，若刘邦敢来，就是没有二心；若是刘邦不敢来，说明其心中有鬼，再打不迟。项羽答应了。
刘邦只得硬着头皮去鸿门赴宴。
鸿门宴上，范增欲杀刘邦。吕雉却说服虞姬，放了刘邦一条生路。虞姬的一念之仁为项羽日后的灭亡埋下了天大的祸根。
刘邦只得拱手让出咸阳。
项羽进驻咸阳，以天下之主自居，分封诸王，并火烧阿房宫、诛杀子婴，失去关中民心。
刘邦被项羽分封蜀地，留吕雉照顾父母、儿女。后来，吕雉在林中遇险，再次被韩信所救，两人夜里酒醉，阴差阳错真有了肌肤之亲。吕雉再次劝说，鼓励韩信去投刘邦，并以贴身之物相赠。韩信感念吕雉的知遇之恩和相爱之情，将吕雉护送回丰乡。星夜兼程去往蜀中投奔刘邦。
韩信所写的安天下的文章震惊了萧何，萧何觉得韩信是个不可多得的人才，便带韩信去见刘邦。刘邦看完文章，也觉得韩信是个人才，准备委以重任。却认出了韩信是破庙中和吕雉约会的男子，便拉下了脸来。偏偏此时，韩信竟还拿出了吕雉所赠的玉佩，呈于刘邦。
刘邦见物大怒，但碍于萧何，还是给韩信安排了个治粟都尉的小官。韩信负气出走，萧何月下急追。为了夺取天下，刘邦硬生生将此奇耻大辱咽进了肚子里，拜韩信做了三军大元帅。最终利用他为自己打下了半壁江山。
韩信终于如愿以偿的做了大将军，欣喜之际，飞鸽传书给吕雉报喜。不料信却落入刘邦母亲之手。
吕雉在自己和韩信的私情即将暴露之际，不得不杀人灭口，掐死了刘邦的母亲。
刘邦为了随时掌握韩信的动向，而不惜将苏嬛——那个世界上最爱自己的女人，嫁给了韩信做老婆。
韩信明修栈道暗度陈仓，一举出蜀，连战连捷，并很快取得了楚汉拉锯的战争局面。
范增为了挟制刘邦，将吕雉与刘父掳来楚营做了人质。吕雉对项羽萌生旧爱，不想却再次遭到项羽拒绝。吕雉心生嫉恨，发誓自己得不到的东西任何人也别想得到！她要毁了他！后来，张良用计，吕雉助力，除了项羽的军师范增，使项羽一步步陷入绝境。最终在鸿沟形成了楚汉对峙的局面。刘邦假意议和，却在楚军撤退之时实施偷袭。不料项羽早有防备，反使汉军大败。刘邦孤军身陷固陵孤城，不得已向已做齐王的韩信求救。
韩信手下众人力劝韩信坐收渔人之利，乘机与刘邦项羽三分天下。但韩信顾念吕雉知遇之恩，毅然出兵解固陵之围，并趁势将项羽逼入绝境。
十面埋伏之时，吕雉料到韩信怜念虞姬，定会放项羽一条生路，便狠心设计，令项羽自杀于乌江边，结束了漫长的楚汉之争，帮刘邦建立了大汉朝，自己也顺理成章的做了大汉皇后。
刘邦对韩信清算旧账，将其降为淮阴侯，囚至京城，欲杀，遭吕雉力保。刘邦更加怀恨，发誓总有一天要让吕雉亲手杀了韩信。后来，陈稀谋反，刘邦借御驾亲征之际，设计嫁祸韩信，密令苏嬛去吕雉面前诬告韩信谋反。吕雉信以为真。为保大汉江山，吕雉在长乐宫错杀韩信。
苏嬛觉得深深地对不起韩信，自刎谢罪。
吕雉追悔莫及，对刘邦心生巨恨，决意报复，发誓总有一天要让刘邦血债血偿。
刘邦剿灭陈稀叛军，得胜还朝。得知苏嬛已死，刘邦懊悔不已，终日思念，不能自已。恰在此时，长相与苏嬛极其相似的戚懿来找刘邦续几年前刘邦与其父所定的婚事，刘邦大喜，将对苏嬛所有的亏欠都倾注在了戚懿身上。此后，刘邦几乎不再宠幸吕雉与其他妃嫔，而专宠戚妃。这让吕雉更加怀恨在心，发誓定要让戚妃生不如死。
戚妃生子时，刘邦日夜作陪，并赐名如意。如意母子受尽刘邦恩宠。如意十二岁时，刘邦萌生易储的想法，想废掉吕雉的儿子刘盈的太子之位，让如意做太子。吕雉大惊，急寻对策，幸得张良指点请来商山四皓辅佐太子。四皓在当时名气特别大，在士大夫中的影响力可谓举足轻重，刘邦只得作罢。刘邦怕自己死后如意遭吕雉报复，无奈只得安排如意去做赵王，远离京城，并让戚懿跟随同去。戚懿却死也不离开刘邦。
失宠的薄夫人随儿子刘恒去了代地。
后来，英布造反，刘邦御驾亲征，戚懿非要作陪。吕雉令人趁乱暗杀戚懿，不意暗箭却误伤刘邦。吕雉将计就计，令侄儿吕福、吕禄封锁宫门，切断宫内跟外界的一切联络。萧何及众臣带太医前来给刘邦疗伤，被吕雉拦在宫门外，致使刘邦得不到及时救治，大量失血。吕雉控诉刘邦，并下令吕福将戚懿剁去手足丢入永巷，致使刘邦惊怒之下气绝而亡。
刘邦驾崩后，刘盈即位，吕雉摄政，终于达成了自己母仪天下的梦想。但，吕雉却陷入深深的孤独中……
