就在康纳利发现自己中弹之前，那第一声枪响传来的时候，负责保卫的特工完全来不及做出任何反应，一颗子弹已经呼啸着飞速而来，直接射入了肯尼迪的脖子。坐在肯尼迪左侧的杰奎琳，亲眼看着自己的丈夫在第一声枪响后用手捂住了自己脖子，还没等她反应过来，接踵而至的第二枪、第三枪便响起了，肯尼迪顿时瘫倒在杰奎琳的怀抱里。鲜血溅在杰奎琳身上，溅到康纳利夫妇身上，溅到了特工格里尔和凯勒曼身上，总统的上衣浸透鲜血，玫瑰花淹没在血泊中。反应过来的杰奎琳立刻喊道：“我的天啊，这是怎么回事！我的天啊，他们杀死了约翰，他们杀死了我丈夫。约翰！约翰！”
特工克林特·希尔一直站在紧随总统坐车之后的一辆敞篷轿车的左侧门外。就在枪击开始的瞬间，听到枪声的希尔跳了下来并快速跑向还在他前方行驶着的总统坐车，准备爬上总统坐车的后备箱，保护位于后排座位上已经中弹的肯尼迪。当希尔刚刚跑到总统坐车后面时，他听到了第二声枪响，并且看到总统猛地向后倒去。司机威廉·克瑞尔听到枪声后随即提高了车速，想使总统尽快离开这个危险的地方。
就在车速变快的瞬间，希尔成功地跳上了车，并用自己的身体保护着中弹的总统和恐惧的第一夫人。后来，希尔证实说，总统的右后侧头颅被打飞了，他瘫倒在后排的座位上，大脑完全暴露出来，血液和脑浆混在一起布满了整个汽车的后备箱。除了头上的巨大伤口外，全是无法形容的不计其数的鲜血。
那些自发走上街头高举着标语和旗帜欢迎总统的人们更是茫然失措，不知发生了什么事情。训练有素的保镖们立刻持枪守住了座车，避免再有子弹射中车内的总统和随行的其他人。同时，在负责警戒的便衣和其他特工开始向四周张望，试图找到向肯尼迪开枪的凶手。不过，显而易见，他们面对的是十分专业的职业杀手，尽管特工、便衣们已经第一时间开始了搜查，但这个开枪射中了肯尼迪和康纳利的刺客早已经没了影踪。
保镖头目凯勒曼看到总统受了重伤，立即命令司机开车离开，同时，他用身上的无线电对讲机通知前面开道的向导车：“立即带我们去最近的医院！”直到此刻，两侧夹道欢迎肯尼迪的人群才意识到究竟发生了什么事，人群顿时出现了慌乱，人们惊慌尖叫，现场开始变得混乱起来。
在凯勒曼的指挥下，总统车队立刻鸣起了警笛，司机格里尔即刻加快车速，在向导车的领路下，凯迪拉克轿车飞一般地向四英里外的帕克兰德纪念医院全速驶去。
与此同时，总统车队用无线电向达拉斯警察局通报了情况，警方立刻打电话通知帕克兰德纪念医院：“总统遭枪击，他正在去医院的路上。”一得到通知，医院的外科医生立即行动起来，一切抢救所需的器材和药品都在第一时间准备妥当，担架推到了医院门口，等候着总统车队的到来。
在帕兰克德纪念医院，肯尼迪被推进了一号手术室，总统夫人杰奎琳扶着他的头走在旁边，她的粉红色衣服上沾满血迹。医生们紧急行动起来，甚至来不及把总统从手推车上抬下来。外科副教授查尔斯·巴斯特对总统夫人说：“请您到外面去。”这时在肯尼迪身边忙碌的共有五名医师，接着又先后进来一些医师，总数达15名。神经外科医师威廉·克拉克是最后一个到达的，不过离肯尼迪被推进手术室也不超过5分钟。
在走廊里，肯尼迪夫人对一位白宫助理说：“找一位神父来。”这位助理立即把这个要求告诉了院长助理普赖斯，普赖斯给附近的圣三一罗马天主教堂打了电话。
为肯尼迪进行紧急救助的是副主治医师马尔科梅·佩里，他是在12时33分的时候接到了有个重伤员需要手术的通知，但他当时并不知道这位重伤员是谁，直到他赶到了手术室，才看到了躺在病床上满身鲜红的肯尼迪总统。除了肯尼迪外，在这次刺杀中中弹的还有与肯尼迪同车的康纳利州长，他的夫人早已哭得上气不接下气。相比起康纳利夫人的表现，第一夫人杰奎琳显得异常镇静，她始终保持沉默。
几分钟后，手术开始了。佩里对着几乎已经变成尸体的肯尼迪暗自叹息，他的职业经验告诉他，肯尼迪伤势极为严重，心跳和脉搏此时都已经停止，生还的几率极小。尽管如此，他和这支临时组成的医疗急救小组还是尽了最大的努力去抢救，心脏起搏、心脏按压、紧急供氧……佩里他们几乎尝试了一切有可能令肯尼迪的心脏重新跳动的办法，但结果仍旧无济于事。克拉克低头察看着肯尼迪的生命状况，最后，他不得不抬头对佩里说道：“一切都太迟了，麦克。”面对这个现实，尽管佩里不愿意接受，但还是只能无奈地宣布：肯尼迪总统抢救无效，宣告死亡。
监视输氧装置的医师关掉了氧气阀门，一张白色床单轻轻盖住了肯尼迪的身子和脸。“神父已在外面。”有人说。这时医生们已没有什么事情可做，他们打开手术室的门，教长奥斯卡·休伯正在等候着。看到手术室的门打开，杰奎琳第一个站了起来，两个白宫助理站在她身边。
佩里看着这位第一夫人，长长地叹息了一声，神色黯然地摇了摇头。杰奎琳的身子顿时剧烈地颤抖了一下，但下一刻，她就深深地吸了一口气，稳住了自己的情绪，迈着沉重的脚步，走进了手术室，走向丈夫躺着的手推车。当走到手推车尾部的时候，杰奎琳站住了。由于白色的床单盖住了肯尼迪的脸，只有他裸露的双脚露在外面。杰奎琳伸出手摸了一下肯尼迪的脚，随后俯身吻了一下。接着，她沿着手推车走到肯尼迪的右肩旁边站住了。
神父跟在她后面走进了手术室，走到总统的头部旁边，向下揭开床单。杰奎琳俯下身子吻了一下丈夫的右脸颊。她拿起丈夫的右手，用双手握住它，把它贴在自己的右脸颊上。她把右脸颊靠在丈夫的胸脯上。这时，神父已在用拉丁语吟诵临终诵词。
一位当时参加抢救工作的帕克兰医院医生的记录里记载着这样的内容——
“……大约12：30左右，护士让我们抬一辆手推车到门口。我们将急救推车推出门，那时我意识到了是谁在汽车里。……”
“……一些人帮忙将总统放在手推车上。然后我们从急救室的大手术区到第一外伤室。总统脑后的伤口流血凶猛，躺在那里毫无反应。……”
“……当我们到达外伤室时，一位医生放置了一条气管导管，准备进行气管切开术。紧急抢救马上开始，几分钟之内，更多的医生赶来了，给总统安装胸腔导管和带氧气的麻醉剂。一位医生让我放一块敷料在头部的伤口处，但是这毫无作用，因为那是大面积暴露的伤口。……”
“……输氧的同时也在输血。在采取了一切必需的措施，使用了所有必要的医疗器械后，我们只能宣布：‘总统已经死亡了。’我们为他撤除了输液管和IV急救。随后，第一夫人和一位牧师走了进来，最后的现场就这样被保留了下来。第一夫人离开后，我们撤掉了所有的装置，监察官员让我离开拿一块塑料罩放进棺材的底部，我拿来了它。总统被放进棺材，等待救护车运走。……”
帕克兰医院出具的死亡证明书称：“他因头部和颈部受到多处枪伤而死亡。”其实，总统很可能在到达医院之前就已经死亡了。
根据主治医师佩里和其他医师的描述，这个开枪射杀肯尼迪的刺客，枪法十分精准——第一枪打穿了肯尼迪的脖子，还有一颗子弹打碎了他的部分头盖骨，大脑清晰可见。佩里和众多医师们的努力最终没能让奇迹出现，11月22日下午1时，美国第35任总统肯尼迪遇刺经抢救无效，与世长辞。这个时候，惊魂未定的约翰逊也赶到了医院，他现在成为保镖和警卫们的重点保护对象。
当约翰逊得知肯尼迪的死讯后，他没有任何迟疑，立即启程准备赶回白宫。一个多小时之后，约翰逊在飞回华盛顿的飞机上宣布就职——根据美国的法律，总统在就职期间意外死亡，将由副总统直接接任总统职务。下午2时48分，肯尼迪的遗体被送回华盛顿。在很短的时间内，美国总统遇刺的消息就传遍了全球。
这起刺杀事件发生的是如此突然，但是却有一个名叫亚伯拉罕·扎普鲁德的摄影师用摄影机拍下了案发过程。这位摄影师当时就在埃尔蒙街上，他准备拍下肯尼迪经过高架桥的全过程留个纪念，却没想到把刺杀过程拍了下来，从而为历史留下了一份珍贵的影像资料。
约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪的生命和他的政权在突如其来的枪声中毁灭了，在枪声响起的刹那，一切美德、魅力和权势都烟消云散，几代人建立起来的业绩在短短几分钟内就化为了灰烬。肯尼迪就任美国总统期间，曾经在一次演讲中说过：“在美国近代史上有两件事使美国人记忆犹新，这就是珍珠港事件和富兰克林·罗斯福的死亡。”现在，又必须加上一件，这第三件令美国人记忆犹新的事，这就是肯尼迪在达拉斯遇刺身亡。
当肯尼迪的父母首次听到噩耗时，他们都在海恩尼斯港的家中。约瑟夫·肯尼迪在约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪当选总统一年多后在棕榈滩玩高尔夫球时严重中风，使他的右侧部分瘫痪，并且失去了讲话能力。在肯尼迪动身前往德克萨斯州为即将到来的大选发表演说和赢得选票的时候，海恩尼斯港的家里，两位老人正在等待他从达拉斯回来，在感恩节这一天家庭团聚，享受天伦。
当总统遭枪击死亡的第二天早晨，肯尼的母亲罗斯夫人从教堂回来后，爱德华和尤妮斯走进父亲的房间把噩耗告诉了约瑟夫。尤妮斯俯身到父亲的床上，握住他的手，她以非常动情、非常混乱的话语设法使不能说话和半瘫痪的父亲知道，他的儿子、美国总统遇到了可怕的事情。当父亲的眼神露出恐惧的阴影时，爱德华直截了当地说：“爸爸，他被枪杀了。”他接着跪下来，把父亲的手放到自己脸上。尤妮斯说：“他死了，爸爸，他死了。”
这是约瑟夫第三次收到子女突然死亡的消息。小约瑟夫、凯瑟琳和约翰都离开了肯尼迪家族，这对于一个充满了野心与骄傲的老人有着不可言喻的打击。这位不能说话，不能表达思想和感情、几乎不能动的残疾老人非常虚弱，他一生为之奋斗的目标已化为泡影。他毕竟是一个封闭的、不能与人交往的人。现在他的孤独几乎是无法忍受的，他不得不忍受莫大的悲痛，除了自己以外，不能对任何人表达他的感情。展现在他面前的是漫长和无法忍受的痛苦。
约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪死了。他死时才46岁，担任总统两年零十个月，而且极有希望连任下一届总统。他死时，留下了结婚仅十载、年仅34岁的年轻妻子，以及六岁的女儿和三岁的儿子。
达拉斯的枪声，令他成了美国历史上第四位遇刺身亡的总统。肯尼迪永远不会醒来了。在美国历史上，没有哪一位总统曾像肯尼迪那样有如此之多的机会在广播和电视上出现。通过电视实况转播总统的记者招待会，肯尼迪是第一人。肯尼迪当政，使得白宫在许多方面从艾森豪威尔政府统治下的沉闷的空气中解脱出来。肯尼迪夫妇生活富裕，风华正茂，拥有政治势力和国际魅力，这些自然而然地成为报界的新闻资料，他们和文艺界的联系以及上流社会的时髦生活，更加丰富了对白宫主人一家的报道。
肯尼迪给人的印象是年富力强，倾向革新，并能勇敢而利索地处理美国和世界上的各种问题，这种形象深深地印在美国人的心坎里。他遇刺身亡的悲剧在某种程度上使同时代的美国人对前途感到了迷惘。不论对美国人还是欧洲人来说，有了肯尼迪，第二次世界大战后，他们才首次看到了满怀希望的绚丽前程。在许多人看来，尽管经历了第二次世界大战，但这个时代仍然不愧为一个决心树立伟业的时代，肯尼迪总统也因此在人们心目中留下了不可磨灭的光辉形象。如果史学家要给这个历时只有两年十个月零三天的政府作出评价的话，那是非常困难的。
作为美国的第三十五任总统，约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪在任期间是美国历史上支持率最高的总统，他的遇害引发了公众对他深深的怀念。人们爱戴肯尼迪，因为他是一个勤奋而富有同情心的总统，正是这样，他的死亡才让更多的人感到扼腕痛惜，甚至潸然泪下。就连他就任总统期间最大的对手，苏联领导人赫鲁晓夫，在得到肯尼迪遇刺身亡的消息后，都忍不住老泪纵横。
正如古巴共产党第一书记卡斯特罗说的那样：“美国应该产生一位能够了解和应付拉丁美洲爆炸性局势的人物，肯尼迪可以成为这样的人物。用历史的眼光来看，肯尼迪还有可能成为美国最伟大的总统，能够超过林肯。”要知道，美国对古巴的经济封锁一点都不留余地，肯尼迪曾经让许多古巴人连温饱都难以为继。即使这样，卡斯特罗仍然希望肯尼迪的死讯是个误会。
戴高乐也同样如此，肯尼迪是他鲜有的几个欣赏的人之一，他的死亡让这位法兰西强人十分失落。
肯尼迪的死撼动的不仅仅是国际政坛，更牵动着美国普通民众的心。就在肯尼迪死讯传出之前，华盛顿还是一片热闹，而在肯尼迪遇刺的消息传出后，这种欢乐突然止步，整个美国霎时沉浸于一片哀伤中。人们都放弃了本来计划，滞留在电视机前观看相关新闻。
